Lokalizovaná sklerodermie (LS) a morfea jsou termíny zahrnující skupinu vzácných chronických zánětlivých fibrotizujících nemocí kůže, případně podkožní tukové tkáně, svalu až kosti. Na rozdíl od systémové sklerózy však nepostihují vnitřní orgány, jako je gastrointestinální trakt, srdce, plíce a ledviny a nejsou spojena se zkráceným přežitím nemocných, některé klasifikace proto užívají souhrnného termínu morfea pro všechny formy tohoto onemocnění, aby nedocházelo k zaměňování se systémovou formou, jiné užívají souhrnný termín LS. Typy onemocnění zahrnují ložiskovou, generalizovanou, lineární, hlubokou, a smíšenou formu, některé klasifikace zahrnují i eozinofilní fasciitidu a atrophodermia Pasini-Pierini. Léčba má být zahájena v časné fázi nemoci před vznikem komplikací, protože tyto se obtížně léčí. Hlavní ukazatele pro zahájení léčby představují známky aktivity nemoci, forma nemoci a hloubka postižení. Současné možnosti léčby povrchnějších forem zahrnují fototerapii, lokální aplikaci kortikoidů, takrolimu, kalcipotriolu v monoterapii či v kombinaci s betametazonem dipropionátem, některé práce uvádějí imiquimod. Pro těžší formy onemocnění je nejvíce zavedená systémová léčba metotrexátem v monoterapii či v kombinaci se systémovými kortikosteroidy, v rezistentních případech je příslibem mykofenolát mofetil. Zdá se, že protrahovaná systémová léčba metotrexátem po 1–2 roky snižuje riziko recidiv nemoci, které jsou pozorovány kolem čtvrtiny nemocných.

Localized scleroderma (LS) or morphea are terms encompassing a group of rare chronic inflammatory fibrosing disorders of the skin and underlying structures such as subcutaneous fat tissue, fascia, muscle and bone. As, in contrast to systemic sclerosis, internal organs like GIT, lungs, heart and kidney are not affected and the disease has normal life expectancy, some classifications use term morphea for all subtypes in order to avoid unnecessary confusion with systemic form, other use term LS. The subtypes of the disease include plaque, generalized, linear, deep and mixed variants, some classifications comprise also eosinophilic fasciitis and atrophoderma of Pasini-Pierini. The treatment should start early in the course of the disease before complications occur as these are difficult to treat. The main indication criteria for the treatment are based on disease activity, subtype of the disease and depth of involvement. Current treatment options for superficial forms include phototherapy and topical therapy with corticosteroids, tacrolimus, calcipotriol, alone or in combination with bethamethason dipropionate, some studies suggestt the use of imiquimod. The well- established systemic therapy for severe forms include systemic methotrexate alone or in combination with systemic corticosteroids, in treatment resistant cases the use of mycophenolate mofetil is promissing. It seems that prolonged systemic therapy with methotrexate for 1–2 years reduce relapses of the disease that are observed in one quarter of patients.

• MeSH
• Chronic Disease MeSH
• Phototherapy utilization   MeSH
• Adrenal Cortex Hormones administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• Immunosuppressive Agents therapeutic use   MeSH
• Clinical Trials as Topic MeSH
• Combined Modality Therapy MeSH
• Skin anatomy & histology   MeSH
• Humans MeSH
• Scleroderma, Localized * diagnosis   classification   therapy   MeSH
• Methotrexate administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• Methylprednisolone administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• Connective Tissue Diseases MeSH
• Prednisone administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• Prognosis MeSH
• Receptors, Glucocorticoid therapeutic use   MeSH
• Serologic Tests MeSH
• Tacrolimus administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH

Digitální ulcerace patří k závažným periferním cévním manifestacím systémové sklerodermie. Jejich vzniku předcházejí opakované protrahované ataky vazoneurózy Raynaudova fenoménu. Uzávěry periferních tepen na horních a dolních končetinách mohou mít za následek nekrózy a gangrény postižených článků prstů vedoucí k jejich ztrátě. Proto je u nemocných s digitální ulcerací vždy nutná časná komplexní terapie. Základem léčby jsou režimová opatření, celková a lokální farmakologická léčba a chirurgické zákroky.

Digital ulcerations are a serious peripheral vascular manifestation of systemic scleroderma. Their development is preceded by repeated protracted attacks of Raynaud's phenomenon vasoneurosis. Blockages in peripheral arteries in both the upper and lower limbs can result in necrosis and gangrenes in the digits of affected fingers, leading to their loss. Which means that early complex therapy is necessary in patients with DUs. Regime adjustments, systemic and local pharmacological treatment and surgiSystémová cal interventions form the basis of the treatment.

• MeSH
• Calcium Channel Blockers therapeutic use   MeSH
• Endothelium, Vascular physiopathology   pathology   MeSH
• CREST Syndrome diagnosis   MeSH
• Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases therapeutic use   MeSH
• Hyperbaric Oxygenation methods   MeSH
• Phosphodiesterase Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Ischemia etiology   drug therapy   MeSH
• Humans MeSH
• Microscopic Angioscopy methods   MeSH
• Prognosis MeSH
• Prostaglandins therapeutic use   MeSH
• Fingers * blood supply   pathology   MeSH
• Sulfonamides therapeutic use   MeSH
• Sympathectomy, Chemical methods   MeSH
• Scleroderma, Systemic * complications   MeSH
• Foot Ulcer etiology   drug therapy   pathology   MeSH
• Treatment Outcome MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

Vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) je mohutný stimulátor angiogeneze (AG) a cévní permeability. VEGF je významným činitelem ve fyziologii embryogeneze, hojení ran a v menstruačním cyklu. Za patologických okolností má význam zejména pro růst solidních tumorů, ale také u zánětlivých stavů, vč. širokého spektra revmatických nemocí. Vysoké hodnoty VEGF v séru byly pozorovány zejména u nemocných s aktivní formou těchto chorob (např. u systémového lupus erythematodes s korelací ke SLAM skóre). VEGF má závažnou roli v AG proliferativní synovitidy u revmatoidní artritidy (RA), cévních změn u systémové sklerodermie, lokální hypoxii u polymyozitidy/dermatomyozitidy aj. U RA, vč. časné RA, bylo zjištěno, že hodnoty VEGF v séru korelují s poškozením kloubů (radiografické studie, „power“ ultrasonografie aj.). Odpověď na terapii (DMAID, anti-TNF-alfa) je u RA provázena poklesem zvýšených hodnot VEGF v séru. Klinická zkušenost z onkologie, patofyziologie revmatoidní synovitidy a některá experimentální data jsou předpokladem k tomu, aby se dala hodnotit blokáda AG jako možná cesta k nové strategii v terapii RA.

Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a potent stimulating factor of angiogenesis (AG) and vascular permeability. VEGF exerts important physiological actions in embryogenesis, wound healing, and menstrual cycle. In pathological conditions, it has a significant role especially in solid tumour growth, but also in inflammatory disorders, incl. a broad spectrum of rheumatic diseases. High serum VEGF levels were especially observed in patients with an active form of these diseases (e.g. in systemic lupus erythematosus with correlation to SLAM score). VEGF has an important role in AG of proliferative synovitis in rheumatoid arthritis (RA), vascular changes in systemic sclerosis, and in local muscular hypoxia in polymyositis/ dermatomyositis. In RA, incl. early RA, VEGF serum levels correlated with joint damage as shown in radiographic and power ultrasonography studies. Therapeutic response (DMARD, anti-TNF-alpha) in RA is associated with a decrease of elevated VEGF serum levels. Clinical experience in oncology, insights from a pathophysiology of rheumatoid synovitis, and from some experimental data suggest that AG blockade could be a possible novel strategy in RA therapy.

• MeSH
• Antirheumatic Agents administration & dosage   adverse effects   therapeutic use   MeSH
• Financing, Organized MeSH
• Tumor Necrosis Factor Inhibitors MeSH
• Capillary Permeability genetics   immunology   drug effects   MeSH
• Angiogenesis Inducing Agents immunology   blood   metabolism   MeSH
• Humans MeSH
• Rheumatic Diseases etiology   complications   physiopathology   MeSH
• Arthritis, Rheumatoid etiology   physiopathology   MeSH
• Scleroderma, Systemic etiology   immunology   MeSH
• Lupus Erythematosus, Systemic etiology   drug therapy   MeSH
• Tumor Necrosis Factors therapeutic use   MeSH
• Vascular Endothelial Growth Factor A immunology   blood   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Review MeSH

• MeSH
• Pediatrics MeSH

• Conspectus
• Pediatrie
• NML Fields
• pediatrie

• MeSH
• Child MeSH
• Genital Diseases, Female MeSH
• Gynecology MeSH
• Infant MeSH
• Adolescent MeSH
• Check Tag
• Child MeSH
• Infant MeSH
• Adolescent MeSH
• Publication type
• Abstracts MeSH
• Congress MeSH

• Conspectus
• Lékařské vědy. Lékařství
• NML Fields
• pediatrie
• gynekologie a porodnictví
• gynekologie a porodnictví

Mesenchymal responses are an essential aspect of tissue repair. Failure to terminate this repair process correctly, however, results in fibrosis and organ dysfunction. Therapies that block fibrosis and restore tissue homeostasis are not yet available for clinical use. Here we characterize the nuclear receptor NR4A1 as an endogenous inhibitor of transforming growth factor-β (TGF-β) signaling and as a potential target for anti-fibrotic therapies. NR4A1 recruits a repressor complex comprising SP1, SIN3A, CoREST, LSD1, and HDAC1 to TGF-β target genes, thereby limiting pro-fibrotic TGF-β effects. Even though temporary upregulation of TGF-β in physiologic wound healing induces NR4A1 expression and thereby creates a negative feedback loop, the persistent activation of TGF-β signaling in fibrotic diseases uses AKT- and HDAC-dependent mechanisms to inhibit NR4A1 expression and activation. Small-molecule NR4A1 agonists can overcome this lack of active NR4A1 and inhibit experimentally-induced skin, lung, liver, and kidney fibrosis in mice. Our data demonstrate a regulatory role of NR4A1 in TGF-β signaling and fibrosis, providing the first proof of concept for targeting NR4A1 in fibrotic diseases.

• MeSH
• Liver Cirrhosis, Alcoholic metabolism   pathology   MeSH
• Adult MeSH
• Fibroblasts metabolism   MeSH
• Fibrosis MeSH
• Histone Deacetylase 1 metabolism   MeSH
• Histone Demethylases metabolism   MeSH
• Wound Healing MeSH
• Idiopathic Pulmonary Fibrosis metabolism   pathology   MeSH
• Nuclear Receptor Subfamily 4, Group A, Member 1 genetics   metabolism   physiology   MeSH
• Liver metabolism   pathology   MeSH
• Co-Repressor Proteins metabolism   MeSH
• Cells, Cultured MeSH
• Skin cytology   metabolism   pathology   MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Adolescent MeSH
• Young Adult MeSH
• Mice, Knockout MeSH
• Mice MeSH
• Lung metabolism   pathology   MeSH
• Repressor Proteins metabolism   MeSH
• Aged MeSH
• Signal Transduction MeSH
• Case-Control Studies MeSH
• Scleroderma, Systemic metabolism   pathology   MeSH
• Transforming Growth Factor beta metabolism   MeSH
• Sp1 Transcription Factor metabolism   MeSH
• Animals MeSH
• Check Tag
• Adult MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Adolescent MeSH
• Young Adult MeSH
• Male MeSH
• Mice MeSH
• Aged MeSH
• Female MeSH
• Animals MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

• MeSH
• Clinical Medicine MeSH
• Oral Hygiene MeSH
• Dental Hygienists MeSH
• Dental Prophylaxis MeSH
• Publication type
• Monograph MeSH
• Handbook MeSH
• Outline MeSH

• Conspectus
• Stomatologie
• NML Fields
• zubní lékařství
• NML Publication type
• učebnice vysokých škol

Methotrexát je protinádorový lék užívaný v léčbě řady onkologických onemocnění. Je základem léčby akutní lymfoblastické leukemie dětského věku a choriokarcinomu již od poloviny minulého století. Zároveň je jedním z nejpoužívanějších antirevmatik, kde je lékem volby u revmatoidní artritidy, psoriázy, systémové sklerodermie a dalších autoimunitních onemocnění. Vedlejší účinky terapie methotrexátem jsou dobře známé, avšak jejich výskyt lze jen těžko předpovědět kvůli absenci specifických markerů toxicity. Plazmatické hladiny methotrexátu jsou v onkologii monitorovány vzhledem k zavedenému terapeutickému monitorování hladin léčiva. Tento monitoring však nezahrnuje měření koncentrací jeho četných metabolitů. Během léčby methotrexátem lze v krevní plazmě detekovat 7-hydroxymethotrexát a 2,4-diamino-N10-methylpteroovou kyselinu, která může být dále hydroxylována a glukuronidována, čímž může vzniknout celkem pět různých plazmatických metabolitů. Cíle farmakodynamického účinku methotrexátu se nacházejí v cytoplazmě buněk, kde methotrexát podstupuje extenzivní enzymatickou polyglutamylaci. Tato intracelulární konverze udržuje léčivo v aktivní formě v buňkách a navíc zvyšuje jeho afinitu vůči cílovým enzymům. Přehledový článek popisuje farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti metabolitů methotrexátu, shrnuje problematiku dosažení terapeutických koncentrací methotrexátu v mozkomíšním moku, jako prevence leukemického postižení centrálního nervového systému a diskutuje využití karboxypeptidázy G2 v managementu akutní toxicity léčby. Publikace se také zabývá laboratorní problematikou monitorování methotrexátu a jeho metabolitů, které by v budoucnu mohly být novými biomarkery terapeutického efektu a toxicity léčby.

Methotrexate is an anti-cancer drug used to treat several malignancies including pediatric acute lymphoblastic leukemia and choriocarcinoma. Despite recent advances in cancer chemotherapy, it remains a mainstay of therapy since its discovery in the early second half of the previous century. Moreover, low-dose methotrexate is a gold standard antirheumatic drug in the treatment of rheumatoid arthritis, psoriasis, systemic scleroderma and other autoimmune disorders. Side effects of methotrexate treatment are well known and described; however, their occurrence may often be unpredictable due to lack of specific biomarkers of toxicity. Methotrexate plasma levels are routinely monitored by therapeutic drug monitoring, nevertheless, occurrence and concentrations of its metabolites are not measured. During methotrexate treatment 7-hydroxymethotrexate and 2,4-diamino-N10-mehylpteroic acid appear in plasma. The latter can further be hydroxylated and glucuronidated resulting in five possible extracellular methotrexate metabolites. In addition, methotrexate is intracellularly converted to its active polyglutamylated forms. Therapeutic efficacy is dependent on formation of methotrexate polyglutamates as it keeps intracellular pool of the drug and enhances its affinity towards various target enzymes. In this study, we describe pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of methotrexate metabolites. We also review methotrexate blood brain barrier transport to cerebrospinal fluid regarding its use in the prevention of leukemic central nervous system involvement and management of methotrexate toxicity with the use of carboxypeptidase-G2. Finally, we discuss laboratory methods for monitoring methotrexate metabolites and benefits of simultaneous determination of methotrexate and metabolites as possible biomarkers of therapeutic efficacy and clinical toxicity. Key words: methotrexate – 7-hydroxymethotrexate – toxicity – pharmacokinetics – drug monitoring – polyglutamates This study was supported by European Regional Development Fund and the State budget of the Czech Republic for Regional Centre of Applied Molecular Oncology (RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101), by the project MEYS – NPS I – LO1413 and by IGA Czech Ministry of Health NT14327. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 27. 3. 2015 Accepted: 28. 4. 2015

• Keywords
• 7-hydroxymethotrexát, polyglutamáty,
• MeSH
• Acute Kidney Injury complications   MeSH
• Folic Acid Antagonists metabolism   MeSH
• Antirheumatic Agents * analysis   pharmacokinetics   metabolism   MeSH
• Biotransformation MeSH
• Polyglutamic Acid metabolism   MeSH
• Humans MeSH
• Methotrexate * analogs & derivatives   analysis   pharmacokinetics   pharmacology   metabolism   MeSH
• Drug Monitoring * methods   MeSH
• Cerebrospinal Fluid chemistry   MeSH
• Neoplasms drug therapy   MeSH
• Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions MeSH
• Antimetabolites, Antineoplastic * analysis   pharmacokinetics   pharmacology   metabolism   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
• Review MeSH

Systémová onemocnění pojiva tvoří širokou skupinu nemocí s poměrně pestrým klinickým obrazem a různou mírou orgánového postižení. Respirační systém představuje klíčovou oblast, může dojít k afekci nejen plicního intersticia, ale rovněž pleury, plicní vaskulatury i dýchacích cest jako takových. Dechové potíže mohou být prvním symptomem revmatického onemocnění, případně se mohou objevit kdykoliv v průběhu onemocnění. Cesta od prvního příznaku k definitivní diagnóze bývá u nemocných často dlouhá a v jejím průběhu bývají v kontaktu nejen s praktickým lékařem, ale i s řadou specialistů. Je proto smysluplné, aby každý lékař interních oborů a zejména pneumolog v rámci diferenciálně diagnostických úvah možnost této diagnózy neopomněl, současně každý revmatolog by měl po případném plicním postižení u svých pacientů aktivně pátrat. U konkrétních diagnóz (systémová sklerodermie, revmatoidní artritida) jsou plicní postižení a z něho plynoucí důsledky hlavní příčinou morbidity a mortality nemocných. K dispozici máme dnes nejen tradiční imunosupresiva, ale i nové léčebné možnosti, kam patří také nintedanib, lék s antifibrotickým účinkem prokázaným zprvu u idiopatické plicní fibrózy (IPF). Jeho účinnost byla recentně prokázána u vybraných nemocných s non-IPF intersticiálním plicním procesem s progredujícím fenotypem. Klíčovou se stává spolupráce pneumologa a revmatologa ve společné identifikaci těchto nemocných a zvážení časného nasazení léčby.

Systemic rheumatoid diseases form a large group of entities with variable clinical picture and different involvement and degree of organ impairment. Respiratory tract represents major site of damage, with pulmonary interstitium, pleura, pulmonary vasculature and airways possibly affected. Breathing difficulties may either present as first symptoms of underlying rheumatoid disease or may appear at any time during the course of the disease. The road from first symptoms to definite diagnosis is often quite long and winding, frequently involving contact not only with general practitioner, but different clinicians as well. Therefore, it is sensible to say that every clinician with training in internal medicine and every pulmonologist should include interstitial lung disease in their differential diagnostic approach, at the same time every rheumatologist should assess their patients for underlying presence thereof. In individual diseases (systemic scleroderma and rheumatoid arthritis), lung disease represents the most significant cause of morbidity and mortality. Currently, apart from traditional immunosuppressing drugs, novel therapeutic approaches are available, including nintedanib, an antifibrotic drug effective originally developed for patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Its effect has been recently verified in selected group of patients with non-IPF progressive phenotype associated interstitial lung disease. Interdisciplinary approach in terms of collaboration between pulmonologist and rheumatologist is of key importance as proper identification of possible candidates and early onset of therapy is crucial.

• Keywords
• nintedanib,
• MeSH
• Antifibrotic Agents pharmacology   therapeutic use   MeSH
• Indoles administration & dosage   therapeutic use   MeSH
• Protein Kinase Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Lung Diseases, Interstitial * drug therapy   MeSH
• Humans MeSH
• Connective Tissue Diseases * drug therapy   MeSH
• Vital Capacity drug effects   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH