PURPOSE: To investigate the roles of BCL2, MCL1, and BCL-XL in the survival of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). EXPERIMENTAL DESIGNS: Immunohistochemical analysis of 105 primary DLBCL samples, and Western blot analysis of 18 DLBCL cell lines for the expression of BCL2, MCL1, and BCL-XL. Pharmacologic targeting of BCL2, MCL1, and BCL-XL with ABT-199, homoharringtonine (HHT), and ABT-737. Analysis of DLBCL clones with manipulated expressions of BCL2, MCL1, and BCL-XL. Immunoprecipitation of MCL1 complexes in selected DLBCL cell lines. Experimental therapy aimed at inhibition of BCL2 and MCL1 using ABT-199 and HHT, single agent, or in combination, in vitro and in vivo on primary cell-based murine xenograft models of DLBCL. RESULTS: By the pharmacologic targeting of BCL2, MCL1, and BCL-XL, we demonstrated that DLBCL can be divided into BCL2-dependent and MCL1-dependent subgroups with a less pronounced role left for BCL-XL. Derived DLBCL clones with manipulated expressions of BCL2, MCL1, and BCL-XL, as well as the immunoprecipitation experiments, which analyzed MCL1 protein complexes, confirmed these findings at the molecular level. We demonstrated that concurrent inhibition of BCL2 and MCL1 with ABT-199 and HHT induced significant synthetic lethality in most BCL2-expressing DLBCL cell lines. The marked cytotoxic synergy between ABT-199 and HHT was also confirmed in vivo using primary cell-based murine xenograft models of DLBCL. CONCLUSIONS: As homoharringtonine is a clinically approved antileukemia drug, and ABT-199 is in advanced phases of diverse clinical trials, our data might have direct implications for novel concepts of early clinical trials in patients with aggressive DLBCL.

• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování   MeSH
• bifenylové sloučeniny aplikace a dávkování   MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom klasifikace   farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• harringtoniny aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nitrofenoly aplikace a dávkování   MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protein bcl-X biosyntéza   MeSH
• protein MCL-1 biosyntéza   genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 biosyntéza   genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) represents the most prevalent type of non-Hodgkin lymphomas (NHL) in the Western hemisphere. BCL2 and MCL1 belong to key regulators of intrinsic (mitochondrial) apoptosis. BCL2 was repeatedly associated with poor prognosis in DLBCL. MCL1 was recently reported overexpressed in part of DLBCL patients. ABT-199 is a new, highly specific inhibitor of BCL2 protein, currently tested clinically in diverse B-cell malignancies. Homoharringtonine (HHT), a MCL1-targeting agent, was approved for the treatment of adult patients with chronic myeloid leukemia. Goal of the current project is to examine therapeutic potential of BCL2- and MCL1-targeting agents ABT-199 and HHT, single-agent, or in combination with currently used anti-lymphoma agents, in experimental therapy of DLBCL. The results will clarify the roles of BCL2 family proteins in the biology of DLBCL, and provide preclinical rationale for the design of future phase 2 clinical trials of these agents in pts with relapsed / refractory DLBCL.

Difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) představuje nejčastější typ nehodgkinského lymfomu na západní polokouli. BCL2 a MCL1 patří mezi klíčové inhibitory vnitřní (mitochondriální) apoptózy. Zvýšená exprese BCL2 byla opakovaně asociována se špatnou prognózou u pacientů s DLBCL. Zvýšená exprese MCL1 byla recentně zjištěna u části pacientů s DLBCL. ABT-199 je nový, vysoce specifický inhibitor BCL2 proteinu. ABT-199 je v současné době klinicky testován na širokém spektru B-lymfoproliferací. Homoharringtonin (HHT) je inhibitor MCL1, schválený k terapii pacientů s návratem chronické myeloidní leukémie. Cílem projektu je objasnit terapeutický potenciál ABT-199 a HHT (specifických inhibitorů BCL2 a MCL1), v monoterapii či v kombinaci s dalšími protilymfomovými léky, v experimentální terapii DLBCL. Výsledky studie objasní roli BCL2 proteinů v biologii DLBCL a poskytnou předklinická data pro design pozdějších klinických studií fáze 2 na pacientech s relabovaným / refrakterním DLBCL.

• Klíčová slova
• ABT-199,
• MeSH
• apoptóza MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom terapie   MeSH
• homoharringtonin terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• protein MCL-1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• transplantace heterologní MeSH
• Check Tag
• myši MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• experimentální medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Chronická lymfocytární leukemie je jedna z nejčastějších lymfoidních malignit a je charakteristická svým vysoce variabilním klinickým průběhem. Kombinované režimy jako fludarabin, cyklofosfamid a rituximab vedly ke zlepšení přežití mladších pacientů s chronickou lymfocytární leukemií a staly se standardem léčby u nemocných v dobrém stavu. Chronická lymfocytární leukemie však postihuje zejména starší nemocné a ne všichni pacienti jsou vhodní pro intenzivní chemoimunoterapii. Navíc nemocní s prognosticky nepříznivou cytogenetikou hůře odpovídají na standardní léčbu a remise mívá často krátké trvání. Rovněž léčebná úspěšnost u refrakterních onemocnění je velmi špatná. Avšak v posledním roce došlo ke změně terapeutického paradigmatu. Několik nových léků bylo schváleno pro terapii chronické lymfocytární leukemie, včetně ibrutinibu a idelalisibu. Jedná se o perorálně účinkující látky cílené na kinázy asociované s B buněčným receptorem. Ibrutinib je selektivní ireverzibilní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy, zatímco idelalisib selektivně inhibuje δ izoformu fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K). Obě tyto látky prokázaly významnou účinnost u relabujících/refrakterních chronické lymfocytární leukemie, stejně jako u vysoce rizikových pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53. V tomto článku podáváme přehled některých nových malých molekul, které jsou již schváleny pro léčbu nebo jsou v pokročilém klinickém vývoji.

Chronic lymphocytic leukemia is one of the most common lymphoid malignancies and is characterized by a highly heterogeneous clinical course. Combined regimens, such as fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab have led to improvements in survival in younger patients with chronic lymphocytic leukemia and have become the standard of care in fit patients. However, the majority of chronic lymphocytic leukemia patients are elderly and not all patients are eligible for aggressive chemoimmunotherapy. In addition, patients with poor‑risk cytogenetics have inferior responses to standard treatments with often shorter durations of response. Furthermore, the treatment outcomes of refractory disease are dismal. Nevertheless, there has been a dramatic change in therapeutic paradigms in the past year. Several new drugs have been approved for the treatment of chronic lymphocytic leukemia, including ibrutinib and idelalisib. These new molecules are orally active agents and both target the B‑cell receptor associated kinases. Ibrutinib is a selective, irreversible inhibitor of Bruton tyrosine kinase, whereas idelalisib selectively targets phosphatidylinositol‑3-kinase (PI3K) δ isoform. These agents have demonstrated remarkable activity in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, as well as patients with high‑risk deletion of the 17p chromosome and/or TP53 mutation. This review focuses on some of the novel small molecules that are currently approved or in advanced clinical development. Key words: chronic lymphocytic leukemia – ibrutinib – idelalisib – rituximab – ABT‑199 This study was supported by funds from the elementary science program PRVOUK P27/LF1/1. I declare that, in connection with the above-mentioned contribution, which I am an author, I have a conflict of interest with the typed the following companies: Gilead, Janssen-Cilag and Roche (honoraria for lectures, travel grants). The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 28. 7. 2015 Accepted: 2. 8. 2015

• Klíčová slova
• ibrutinib, ABT‑199, idelalisib,
• MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy Ia antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• myší monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• puriny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rituximab MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Východiska: Difuzní velkobuněčný B lymfom je označení zahrnující řadu klinicko‑patologických jednotek lišících se molekulární patogenezí, klinickou prezentací i prognózou. Přesná korelace mezi klinicko‑patologickými a molekulárními subtypy difuzního velkobuněčného B lymfomu nebyla dosud stanovena, byly však identifikovány klíčové signální dráhy, jejichž blokáda může být terapeuticky významná. Cíl: Cílem tohoto přehledu je ukázat moderní přístup k dia­gnostice difuzního velkobuněčného B lymfomu na molekulární úrovni, shrnout současné možnosti léčby nově diagnostikovaných pacientů s difuzním velkobuněčným B lymfomem a představit nové léčebné možnosti, které jsou v současné době zkoumány v klinických studiích. Výsledky: Současná molekulární diagnostika difuzního velkobuněčného B lymfomu se ubírá dvěma hlavními směry. První směr je členění podle genové exprese, buď na úrovni mRNA nebo na úrovni proteinové. Dle toho jsou pacienti děleni do podskupin podle buněčného původu nebo dle stromální signatury. Nejčastěji užívané je dělení podle buněčného původu, na lymfomy podobné B buňkám z germinálního centra (GCB subtyp) a na lymfomy podobné aktivovaným B buňkám (ABC subtyp). Druhý směr výzkumu představují studie genetické informace na úrovni DNA, kde jsou identifikovány genetické mutace, delece, amplifikace a ztráty heterozygozity, které mohou být specifické pro skupiny definované genovou expresí, ale mohou jít i napříč těmito skupinami. Oba tyto výzkumné směry se snaží identifikovat klíčové signální dráhy důležité pro přežití a růst nádorových buněk a v nich místa, která je možné farmakologicky zablokovat. V současné době jsou standardem léčby 1. linie pro všechny pacienty antracyklinové režimy s rituximabem, které zlepšily prognózu jak pa­cientů s ABC, tak pacientů s GCB subtypem, i když výsledky u pa­cientů s ABC subtypem jsou nadále horší. Existuje řada nových preparátů se slibnou účinností, jež se zkoumají v různě pokročilých fázích klinických studií (lenalidomid, bortezomib, idelalisib, venetoclax). Jejich předpokládaná účinnost se však bude týkat pouze přesně molekulárně definovaných podtypů difuzního velkobuněčného B lymfomu. Závěr: Na příchod nových cílených léků do praxe je nutno ještě vyčkat. Pro jejich efektivní užití bude nutný nejen průkaz jejich účinnosti v randomizovaných studiích, ale též rozšíření rutinní diagnostiky o molekulární metody a zajištění její přesnosti, rychlosti a dostupnosti.

Background: Diffuse large B‑cell lymphoma is a common label for a number of clinico‑pathological entities, which differ in molecular pathogenesis, clinical presentation and prognosis. Exact correlation between clinico‑pathological and molecular subtypes of diffuse large B‑cell lymphoma was not optimally defined; however, key signal transduction pathways were identified; blockage of these pathways may be therapeutically significant. Aim: The purpose of this review is to show current approach to dia­gnostics of diffuse large B‑cell lymphoma on molecular levels, to summarize current first‑line treatment options for newly diagnosed diffuse large B‑cell lymphoma patients and to introduce new treatment possibilities, which are currently under investigation in clinical trials. Results: Current molecular dia­gnostics of diffuse large B‑cell lymphoma is evolving in two main directions. One direction is classification according to gene expression or protein levels. According to these studies, patients may be divided into subgroups according to the cell of origin or according their stromal signature. Most frequently used is classification accord­ing cell of origin (COO), which divides diffuse large B-cell lymphomas into GCB subtype (germinal B-cell like) or ABC subtype (activated B-cell like). Second direction is studying genetic information on DNA level, where genetic mutations, deletions, amplifications and losses of heterozygozity are identified, which may be specific for subgroups defined by gene expression analysis, but may go across them. Both these directions aim at identifying signaling pathways important for survival and proliferation of tumor cells and in these, to identify targets for pharmacological block­age. Currently, standard of first-line treatment for all patients is antracycline‑based regimen with rituximab, which improved prognosis in both cell of origin subtypes, even if patients in the ABC subgroup have still inferior outcome. There is a number of new drugs with promising effectivity, which are studied in different phases of clinical trials (lenalidomide, bortezomib, idelalisib, venetoclax), but their possible effectivity will be limited only for precisely defined molecular subtypes of diffuse large B‑cell lymphoma. Conclusion: The advent of new targeted drugs for diffuse large B‑cell lymphoma is still awaited. For their effective use, besides the proof of their effectivity in randomized studies, also the extension of use of molecular methods in routine diagnostics and ensuring their wide availability will be necessary. Key words: diffuse large B‑cell lymphoma – gene expression profiling – signal transduction pathways – treatment This study was supported by grants of Internal Grant Agency of the Czech Ministry of Health No. NT13072-4/2012 and NT12193-5/2011. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 25. 9. 2015 Accepted: 28. 9. 2015

• Klíčová slova
• ibrutinib, venetoclax (ABT-199),
• MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické terapeutické užití   MeSH
• bortezomib MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * diagnóza   farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• exprese genu MeSH
• kyseliny boronové terapeutické užití   MeSH
• lenalidomid MeSH
• lidé MeSH
• myší monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití   MeSH
• pyraziny terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• rituximab MeSH
• signální transdukce MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• thalidomid analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

x

x

• Klíčová slova
• idelalisib, ibrutinib, obinutuzumab, ofatumumab, ABT‑199,
• MeSH
• antigeny CD20 * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• dospělí MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy * aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• imunoterapie kontraindikace   MeSH
• inhibitory fosfoinositid-3-kinasy MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasy * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Apoptóza (programovaná buněčná smrt) hraje významnou roli v patogenezi, progresi choroby a rezistenci k terapii u většiny nádorů krvetvorné a lymfatické tkáně. Vývoj a testování malých molekul blokují- cích antiapoptotické proteiny je jednou z možných a účinných cest, jak klinicky vý- znamně indukovat buněčnou smrt nádorových buněk, a tím léčebně ovlivnit průběh těchto chorob. Prvním účinným a klinicky dostupným představitelem nové třídy protinádorových léků zacílených na apoptózu, označovaných jako inhibitory proteinu BCL2, respektive BH3-mimetika, je venetoklax (ABT-199/GDC-0199). Ten prokázal v klinických studiích významný protinádorový účinek v monoterapii u refrakterních a relabovaných forem chronické lymfocytární leukemie (CLL), a to včetně nemocných s delecí krátkých ramen chromosomu 17 / mutacemi TP53 (nefunkční dráha proteinu p53) a pacientů s relapsem či refrakterních vůči léčbě ibrutinibem nebo idelalisibem. Vysoká účinnost venetoklaxu, jeho dobrá snášenlivost a přijatelný profil toxicity z něj činí nový významný nástroj v léčbě CLL, ale i dalších nádorových chorob krvetvorné a lymfatické tkáně. Jeho potenciál mohou do budoucna ještě výrazně zvýšit kombinace s jinými moderními protinádorovými léky, které jsou nyní testovány v řadě klinických studií.

Apoptosis (programmed cell death) plays an important role in the pathogenesis and progression of disease and in resistance to therapy in most haematopoietic and lymphatic tissue tumours. Development and testing of small molecules that block anti-apoptotic proteins is one of the possible and effective ways how to induce clinically significant cell death of tumour cells providing an instrument how to therapeutically influence the course of the disease. First effective and clinically available representative of a new class of anti-tumour drugs targeting apoptosis, referred to as BCL2 protein inhibitors, or BH3-mimetics, is venetoclax (ABT-199/GDC-0199). The agent has shown significant anti-tumour efficacy in clinical trials as monotherapy of refractory and relapsing forms of chronic lymphocytic leukaemia (CLL), including patients with deletions of the short arms of chromosome 17 / TP53 mutations (non-functional p53 protein pathway) and patients with a relapse or refractory to therapy with ibrutinib or idelalisib. The high efficacy of venetoclax, its good tolerance and acceptable toxicity profile make it a new important instrument in the treatment of CLL, but also of other haematopoietic and lymphatic tissue tumours. In the near future, its potential may still be markedly increased as part of combinations with other novel anti-tumour drugs that are now undergoing testing in a number of clinical trials.

• Klíčová slova
• Venclyxto - venetoklax tbl,
• MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   genetika   MeSH
• farmakologické jevy MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protein BCL2L11 účinky léků   MeSH
• protoonkogenní proteiny účinky léků   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• syndrom nádorového rozpadu diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Accumulation of senescent cells in tissues with advancing age participates in the pathogenesis of several human age-associated diseases. Specific senescent secretome, the resistance of senescent cells to apoptotic stimuli, and lack of immune system response contribute to the accumulation of senescent cells and their adverse effects in tissues. Inhibition of antiapoptotic machinery, augmented in senescent cells, by BCL-2 protein family inhibitors represents a promising approach to eliminate senescent cells from tissues. This study aimed to explore synergistic and selective senolytic effects of anti-apoptotic BCL-2 family targeting compounds, particularly BH3 mimetics. Using human non-transformed cells RPE-1, BJ, and MRC-5 brought to ionizing radiation-, oncogene-, drug-induced and replicative senescence, we found synergy in combining MCL-1 selective inhibitors with other BH3 mimetics. In an attempt to uncover the mechanism of such synergy, we revealed that the surviving subpopulation of cells resistant to individually applied ABT-737/ABT-263, MIK665, ABT-199, and S63845 BCL-2 family inhibitors showed elevated MCL-1 compared to untreated control cells indicating the presence of a subset of cells expressing high MCL-1 levels and, therefore, resistant to BCL-2 inhibitors within the original population of senescent cells. Overall, we found that combining BCL-2 inhibitors can be beneficial for eliminating senescent cells, thereby enabling use of lower, potentially less toxic, doses of drugs compared to monotherapy, thereby overcoming the resistance of the subpopulation of senescent cells to monotherapy.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• lidé MeSH
• protein MCL-1 metabolismus   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 * antagonisté a inhibitory   MeSH
• stárnutí buněk * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) is currently incurable. Using an integrated approach, we uncovered distinct mutation, gene expression and drug response profiles in TCF3-HLF-positive and treatment-responsive TCF3-PBX1-positive ALL. We identified recurrent intragenic deletions of PAX5 or VPREB1 in constellation with the fusion of TCF3 and HLF. Moreover somatic mutations in the non-translocated allele of TCF3 and a reduction of PAX5 gene dosage in TCF3-HLF ALL suggest cooperation within a restricted genetic context. The enrichment for stem cell and myeloid features in the TCF3-HLF signature may reflect reprogramming by TCF3-HLF of a lymphoid-committed cell of origin toward a hybrid, drug-resistant hematopoietic state. Drug response profiling of matched patient-derived xenografts revealed a distinct profile for TCF3-HLF ALL with resistance to conventional chemotherapeutics but sensitivity to glucocorticoids, anthracyclines and agents in clinical development. Striking on-target sensitivity was achieved with the BCL2-specific inhibitor venetoclax (ABT-199). This integrated approach thus provides alternative treatment options for this deadly disease.

• MeSH
• aktivátorový protein specifický pro B-buňky genetika   MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• chemorezistence MeSH
• exprese genu MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• genomika MeSH
• inhibiční koncentrace 50 MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• kohortové studie MeSH
• kokultivační techniky MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• myši inbrední NOD MeSH
• myši SCID MeSH
• náhradní lehké řetězce imunoglobulinů genetika   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• sekvenční delece MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• patologie MeSH
• terapie MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• terapie
• patologie

Inhibitors of antiapoptotic proteins of the BCL2 family can successfully restart the deregulated process of apoptosis in malignant cells. Whereas nonselective agents have been limited by their affinity to different BCL2 members, thus inducing excessive toxicity, the highly selective BCL2 inhibitor venetoclax (ABT-199, Venclexta™) has an acceptable safety profile. To date, it has been approved in monotherapy for the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion. Extension of indications can be expected in monotherapy and in combination regimens. Sensitivity to venetoclax is not common in lymphomas, but promising outcomes have been achieved in the mantle cell lymphoma group. Venetoclax is also active in multiple myeloma patients, especially in those with translocation t(11;14), even if high-risk features such as del17p are also present. Surprisingly, positive results are being obtained in elderly acute myeloid leukemia patients, in whom inhibition of BCL2 is able to substantially increase the efficacy of low-dose cytarabine or hypomethylating agents. Here, we provide a summary of available results from clinical trials and describe a specific mechanism of action that stands behind the efficacy of venetoclax in hematological malignancies.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie farmakoterapie   MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• klinické protokoly MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• sulfonamidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH