U těžších forem generalizované myasthenia gravis, s prokázanými protilátkami proti acetylcholinovému receptoru, může již být v indikovaných případech zvážena nová léčba inhibitory C5 složky komplementu. Tímto zásahem do komplementové kaskády zabrání nové léky formování membrány atakujícího komplexu, což významně sníží destrukci nervosvalové ploténky. Jejich efekt je prokázán studiemi fáze III kontrolovanými placebem. Vedle jasného setrvalého efektu léčby na průběh choroby mají tato léčiva i dobrý bezpečnostní profil a výrazně rychlejší nástup účinku oproti standardní imunosupresivní terapii. Jen je při této léčbě zvýšeno riziko infekce způsobené Neisseria meningitidis, a proto je očkování proti tomuto agens povinné.

In more active forms of generalized myasthenia gravis with positive antibodies against the acetylcholine receptor, a novel treatment with C5 complement inhibitors can already be considered in indicated cases. By interfering with the complement cascade, the novel drugs prevent the formation of the membrane attacking complex, thus significantly reducing the destruction of the neuromuscular plate. Their effect is proven by placebo‐controlled phase 3 studies. In addition to the clear persistent effect on the course of disease, the treatment also has a good safety profile and significantly faster onset of action compared to standard immunosuppressive treatment. The only “drawback” consists of mandatory vaccination against Neisseria meningitidis since the risk of infection with this agent is increased during the above mentioned therapy.

• Klíčová slova
• ekulizumab, Ravulizumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inaktivátory komplementu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• myasthenia gravis * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• aktivace komplementu MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• komplement 4 imunologie   MeSH
• komplement C1 imunologie   MeSH
• komplement C2 imunologie   MeSH
• komplement C3 imunologie   MeSH
• komplement C5 imunologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• systémový lupus erythematodes imunologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Súčasná konvenčná liečba generalizovanej myasténie gravis (gMG) má rôzne úskalia - neskorší nástup účinku niektorých liečiv, výskyt nežiaducich účinkov limitujúcich samotnú liečbu aj kvalitu života pacienta, nedostatočná účinnosť u malej skupiny pacientov. Preto sa vyvíjajú liečivá cielene ovplyvňujúce časti imunitného systému, ktoré sú v jednoznačnej kauzálnej súvislosti s etiopatogenézou MG. Výhodou týchto liekov je ich vysoká účinnosť a dobrý bezpečnostný profil. Ako sľubná terapeutická možnosť sa javia aj inhibítory komplementu, ktorý sa uplatňuje pri etiopatogenéze MG s pozitivitou protilátok proti acetylcholínovému receptoru (AChR). V našej práci opisujeme mechanizmus účinku ekulizumabu a ravulizumabu, prezentujeme výsledky klinických štúdií a ich liekový profil.

The current conventional treatment of generalized myasthenia gravis (gMG) has various pitfalls - later onset of effect of some drugs, occurrence of adverse effects limiting the treatment itself and the patient's quality of life, lack of effectiveness in a small group of patients. Therefore, new drugs are being developed that specifically affect parts of the immune system that are in a clear causal connection with the MG etiopathogenesis. The advantage of these drugs is their high efficiency and good safety profile. Complement inhibitors, which are used in the etiopathogenesis of MG with positivity of antibodies against the acetylcholine receptor (AChR), also appear as a promising therapeutic option. In our work, we describe the mechanism of action of eculizumab and ravulizumab, present the results of clinical studies and their drug profile.

• Klíčová slova
• ravulizumab, ekulizumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• komplement C5 účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• myasthenia gravis * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

IgA nephropathy (IgAN) is the most common form of primary glomerulonephritis worldwide and a common cause of end-stage renal disease. Evaluation of a kidney biopsy is necessary for diagnosis, with routine immunofluorescence microscopy revealing dominant or co-dominant IgA immunodeposits usually with complement C3 and sometimes IgG and/or IgM. IgA nephropathy reduces life expectancy by more than 10 years and leads to kidney failure in 20-40% of patients within 20 years of diagnosis. There is accumulating clinical, genetic, and biochemical evidence that complement plays an important role in the pathogenesis of IgA nephropathy. The presence of C3 differentiates the diagnosis of IgA nephropathy from the subclinical deposition of glomerular IgA. Markers for the activation of the alternative and mannan-binding lectin (MBL) pathways in renal-biopsy specimens are associated with disease activity and portend a worse renal outcome. Complement proteins in the circulation have also been evaluated in IgA nephropathy and found to be of prognostic value. Recently, genetic studies have identified IgA nephropathy-associated loci. Within these loci are genes encoding products involved in complement regulation and interaction with immune complexes. Put together, these data identify the complement cascade as a rational treatment target for this chronic kidney disease. Recent case reports on the successful use of humanized anti-C5 monoclonal antibody eculizumab are consistent with this hypothesis, but a better understanding of the role of complement in IgA nephropathy is needed to guide future therapeutic interventions.

• MeSH
• chronická renální insuficience imunologie   MeSH
• glomerulonefritida imunologie   MeSH
• IgA nefropatie imunologie   MeSH
• imunoglobulin A imunologie   MeSH
• komplement C3 imunologie   MeSH
• komplement C5 imunologie   MeSH
• ledviny imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

INTRODUCTION: Hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is complement-mediated due to the lack of complement inhibitors in the hemopoietic cell membranes, making complement inhibition the best approach to manage PNH. Three complement inhibitors are approved by the European Medicines Agency as targeted therapy for PNH: eculizumab and ravulizumab, two humanized monoclonal antibodies targeting the same complement 5 (C5) epitope, approved in 2007 and 2019, respectively, and the more recently approved cyclic peptide, the complement 3 (C3) inhibitor pegcetacoplan. Although national and international PNH treatment guidelines exist, they do not take into consideration the latest clinical trial evidence. Given the lack of evidence-based data for some clinical situations encountered in real life, we identified specific populations of patients who may benefit from switching to proximal C3 from terminal C5 inhibition. METHODS: The expert recommendations presented here were created using a Delphi-like process by a group of expert PNH specialists across Central Europe. Based on an initial advisory board meeting discussion, recommendations were prepared and reviewed as part of a Delphi survey to test agreement. RESULTS: Using a systematic approach, literature databases were searched for relevant studies, and 50 articles were reviewed by the experts and included as supporting evidence. CONCLUSION: Implementation of these recommendations uniformly across healthcare institutions will promote the best use of complement inhibition in managing PNH, and has the potential to positively impact patient outcomes in Central Europe and worldwide.

• MeSH
• inhibitory komplementu terapeutické užití   metabolismus   MeSH
• komplement C3 metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• komplement C5 terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   MeSH
• znalecký posudek MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• systematický přehled MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

• Klíčová slova
• Ravulizumab,
• MeSH
• atypický hemolyticko-uremický syndrom MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory komplementu MeSH
• komplement C5 antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• imunologické techniky MeSH
• komplement izolace a purifikace   MeSH

Infection with the SARS-CoV-2 virus (COVID-19 disease) can cause a wide range of clinical situations - from an asymptomatic state to fatal outcomes. In cases of serious clinical manifestations, the underlying mechanisms involve a number of immune cells and stromal cells as well as their products such as pro-inflammatory interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha that ultimately cause the cytokine storm. The situation of overproduction of pro-inflammatory cytokines is somewhat similar to, though in a mild form, health conditions in obesity and related metabolic disorders like type-2 diabetes, which are also considered important risk factors for severe illness in COVID-19. Interestingly, neutrophils perhaps play a significant role in this pathogenesis. On the other hand, it is thought that COVID-19-related critical illness is associated with pathological hyperactivity of the complement system and coagulopathy. Although the precise molecular interactions between the complement and coagulation systems are not clear, we observe an intimate cross-talk between these two systems in critically ill COVID-19 patients. It is believed that both of these biological systems are connected with the cytokine storm in severe COVID-19 disease and actively participate in this vicious cycle. In order to hinder the pathological progression of COVID-19, a number of anticoagulation agents and complement inhibitors have been used with varying success. Among these drugs, low molecular weight heparin enoxaparin, factor Xa inhibitor apixaban, and complement C5 inhibitor eculizumab have been commonly used in patients with COVID-19. Our overall experience might help us in the future to tackle any such conditions.

• MeSH
• COVID-19 * MeSH
• cytokiny MeSH
• imunologické faktory MeSH
• inhibitory komplementu MeSH
• komplement C5 MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• SARS-CoV-2 MeSH
• syndrom uvolnění cytokinů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné, život ohrožující onemocnění řadící se mezi trombotické mikroangiopatie. Je charakterizováno přítomností mikroangiopatické hemolytické anemie, trombocytopenie a akutního poškození ledvin. Příčinou onemocnění je dysregulace aktivity komplementu, přičemž více než polovina případů vzniká v důsledku vrozených či získaných abnormalit alternativní cesty komplementu. Terapie aHUS je obvykle zahajována bez znalosti konkrétní diagnózy; do 24 hodin by měla být započata výměnná plazmaferéza či podávání infuzí plazmy. Léčbou volby u nemocných s prokázaným aHUS je inhibitor C5 složky komplementu ekulizumab, který blokuje štěpení C5 a brání tvorbě membránu atakujícího komplexu, čímž přímo potlačuje mechanismus vzniku onemocnění. Alternativou ekulizumabu je novější inhibitor C5 složky ravulizumab, který se vyznačuje srovnatelnou účinností, má však 4násobně delší biologický poločas, což umožňuje jeho aplikaci v 8týdenních intervalech. Nižší frekvence infuzí je přitom jedním z nejvýznamnějších faktorů, které zlepšují kvalitu života pacientů. V klinických studiích je zkoumána i řada dalších léčiv zaměřených na komplement, která mohou v budoucnu nabídnout další možnosti terapie.

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare, life-threatening disease classified as a thrombotic microangiopathy. It is characterized by the presence of microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute kidney injury. The cause of the disease is dysregulation of complement activity, with more than half of the cases resulting from congenital or acquired abnormalities of the alternative complement pathway. Therapy for aHUS is usually initiated without knowledge of the specific diagnosis; plasmapheresis or plasma infusions should be started within 24 hours. The treatment of choice for patients with established aHUS is the C5 complement component inhibitor eculizumab, which blocks C5 cleavage and prevents the formation of the membrane-attacking complex, thereby directly suppressing the mechanism of disease. An alternative to eculizumab is the newer C5 inhibitor ravulizumab, which has comparable efficacy but a 4-fold longer biological half-life, allowing it to be administered at 8-week intervals. The lower frequency of infusions is one of the most important factors improving the quality of life of patients. A number of other complement-targeted drugs are also being investigated in clinical trials and may offer additional therapeutic options in the future.

• Klíčová slova
• Ravulizumab, ekulizumab,
• MeSH
• atypický hemolyticko-uremický syndrom * farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• komplement C3 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• komplement C5 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• plazmaferéza metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pegcetakoplan (Aspaveli, Sobi) je prvním inhibitorem C3 složky komplementu schváleným pro terapii paroxysmální noční hemoglobinurie. Subkutánně podávaný pegcetakoplan inhibuje štěpení C3 na C3a a C3b a aktivaci dalších částí komplementové kaskády, čímž reguluje intravaskulární i extravaskulární hemolýzu. Jeho účinnost byla demonstrována u dosud neléčených pacientů ve studii PRINCE i u pacientů již léčených inhibitorem C5 ve studii PEGASUS – v této studii byla prokázána superiorita pegcetakoplanu oproti ekulizumabu z hlediska zvýšení hodnoty hemoglobinu a non-inferiorita pegcetakoplanu oproti ekulizumabu z hlediska podílu pacientů bez závislosti na transfuzích a změny absolutního počtu retikulocytů. V obou studiích vedla terapie pegcetakoplanem ke klinicky významnému zmírnění únavy a zlepšení kvality života nemocných. Léčba pegcetakoplanem byla dobře snášena.

Pegcetacoplan (Aspaveli, Sobi) is the first complement component 3 (C3) inhibitor approved for the treatment of paroxysmal noctural haemoglobinuria. Subcutaneous pegcetacoplan inhibits the cleavage of C3 into C3a and C3b and the downstream effectors of complement activation, thereby regulating both intravascular and extravascular haemolysis. Its efficacy has been demonstrated in treatment na�ve patients in the PRINCE trial and in patients formerly treated with C5 inhibitor in the PEGASUS trial – in this study, pegcetacoplan was shown to be superior to eculizumab in terms of increased haemoglobin levels and noninferior to eculizumab in terms of the proportion of transfusion independent patients and change in the absolute reticulocyte count. In both trials, pegcetacoplan therapy led to a clinically meaningful alleviation of fatigue and improvement in the quality of life of the patients. The treatment with pegcetacoplan was well tolerated.

• Klíčová slova
• Pegcetakoplan,
• MeSH
• cyklické peptidy * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hemolýza imunologie   MeSH
• inhibitory komplementu terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• komplement C5 antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH