• MeSH
• biologická terapie MeSH
• buněčná a tkáňová terapie MeSH
• genetická terapie MeSH
• imunoterapie MeSH
• klinické lékařství MeSH
• Publikační typ
• abstrakty MeSH
• kongresy MeSH
• programy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• biomedicínské inženýrství
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• alergologie a imunologie

• MeSH
• biofarmacie * metody   MeSH
• buněčná a tkáňová terapie metody   MeSH
• farmaceutická chemie metody   MeSH
• genetická terapie metody   MeSH
• lékové transportní systémy metody   MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH
• učebnice MeSH

• Konspekt
• Buněčná biologie. Cytologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• biologie

Genová terapie představuje novou perspektivní cestu léčby zhoubných nádorů. Využívá čtyř různých přístupů. První z nich vychází z předpokladu, že imunitní systém reaguje na nádory nedostatečně. Tuto nedostatečnost se snaží napravit vnesením genů pro některé imunostimulační molekuly (jako jsou cytokiny či pomocné receptory imunitního systému CD80) do nádorových buněk a pnpravou vakcín z těchto buněk. Takové vakcíny byly použity k léčbě řady experimentálních i lidských nádorů. Druhý přístup využívá vnesení tzv. „sebevražedných" genů do nádorové buňky. Sebevražedný gen vytváří produkt, nejčastěji enzym, který má schopnost aktivovat původně netoxické léky ve vysoce cytotoxické látky. Tato přeměna léku proběhne v místě jeho setkání s enzymem, tj. v nádorové buňce, kterou pak toxický produkt přeměny usmrtí. Účinek sebevražedných genů je posílen tím, že cytotoxické látky zasáhnou i další nádorové buňkv, do nichž nebyl sebevražedný gen vnesen. Navíc destrukce nádoru vyvolá imunitní reakci, schopnou zasáhnout i vzdálené metastázy, neobsahující sebevražedné geny. Třetím pristupem je použití tzv. „antisense" molekul nukleových kyselin, obsahujících sekvence nukleotidů komplementární ke genu, který je třeba inaktivovat. Tento přístúp vychází z poznaní, že nádorové onemocnění je geneticky podmíněnou chorobou, vznikající změnami genů označových jako onkogeny a antionkogeny a že vnesením ftinkčních antionkogenů, či naopak potlačením aktivovatedy uměle syntetizovány nukleové kyseliny navržené tak, aby se vázaly na komplementární „messenger" RNK nebo na DNK (tj. na „sense" molekuly) onkogenů, a tím potlačily jejich nádorotvomý účinek. Posledním. Čtvrtým pristupem je vnesení genů, které jsou zodpovědné za mnohočetnou rezistenci k cytostatikům (zejména multidmg resistance gene, MDR-1) do kmenových krvetvorných buněk. Vnesení MDR genu zvýší rezistenci krvetvorby k cytostatikům, a tím umožní použít účinnější cytostatickou léčbu nádorů i snížení toxicity léčby. Cílem článku je informovat o genové léčbě nádorů obecně a zvláště pak o prvním z přístupů, který genová léčba zhoubných nádorů používá, jenž je založen na vi li genů pro o prvním z pristupů, který genová léčba zhoubných nádorů používá, jenž je založen na vnesení genů pro cytokiny a jiné imunoregulační molekuly do nádorových buněk. Záměrem je rovněž ukázat, že praktické využití genové léčby bude spojeno s řadou teoretických problémů, jejichž řešení si ještě vyžádá značného úsilí.

Gene therapy represents a novel developing modality of cancer therapy. Several different strategies of gene therapy have been suggested. The first approach was based on the presumption that immune reactivity of cancer-bearing individuals was insufficient and that the immune reactivity could be improved by insertion of immunoregulatory genes into cancer eels. Particularly genes coding for some cytokines and co-stimulatory molecules (CD80) are being utilized for construction of genetically modified tumour vaccines. Such vaccines have already been used for treatment of a variety of experimental neoplasms, as well as for clinical trials., An alternative approach was based on insertion of so-called suicide genes into tumour cells. Suicide genes . j code for a protein product, enzyme, which can convert originally innocuous substances into highly cytotoxic drugs. This conversion takes place at the site of the contact of the prodrug with the enzyme, i.e. in the tumour. and has a lethal effect on cancer cells. The efficacy of suicidal genes is enhanced by a „bystander effect" which is deleterious also for surrounding cancer cells which have not been trasfected. Moreover, the suicidal gene-mediated destruction of the tumour tissue triggers an immune reaction capable of inhibiting even distant metastases of the parental tumour cells. The third possibility is utilization of the „antisense" sfrategy based on the use of synthetic nucleic acids designed to bind messenger RNA and sometimes DNA, the „sense" molecules, to prevent expression of specific genes involved in carcinogenesis. Suppression of activated oncogenes by antisense nucleic acids can prevent malignant phenotype and behaviour of the neoplastic cells. Finally, the fourth and last approach is the insertion of multidrug resistance genes (particulariy MDR-1) into haematopoietic stem cells. Insertion of the MDR gene can increase the resistance of stem cells to the toxicity of cytostatics and by this effect can allow us to use more efficient protocols of the cytostatic chemotherapy of cancer as well as to decrease the toxicity of the therapy. The aim of this article is to inform about gene therapy of cancer in general, and in particular to discuss in more detail the first approach, gene therapy based on utilization of vaccines carrying the inserted genes for immunoregulatory molecules. Another aim of the article is to stress that a large-scale use of the gene therapy in future will be connected with a number of theoretical and technical problems, the solution of which will still require a considerable effort.

• MeSH
• genetická terapie MeSH
• nádory terapie   MeSH

Huntingtin (HTT)-lowering therapies hold promise to slow down neurodegeneration in Huntington's disease (HD). Here, we assessed the translatability and long-term durability of recombinant adeno-associated viral vector serotype 5 expressing a microRNA targeting human HTT (rAAV5-miHTT) administered by magnetic resonance imaging-guided convention-enhanced delivery in transgenic HD minipigs. rAAV5-miHTT (1.2 × 1013 vector genome (VG) copies per brain) was successfully administered into the striatum (bilaterally in caudate and putamen), using age-matched untreated animals as controls. Widespread brain biodistribution of vector DNA was observed, with the highest concentration in target (striatal) regions, thalamus, and cortical regions. Vector DNA presence and transgene expression were similar at 6 and 12 months after administration. Expression of miHTT strongly correlated with vector DNA, with a corresponding reduction of mutant HTT (mHTT) protein of more than 75% in injected areas, and 30 to 50% lowering in distal regions. Translational pharmacokinetic and pharmacodynamic measures in cerebrospinal fluid (CSF) were largely in line with the effects observed in the brain. CSF miHTT expression was detected up to 12 months, with CSF mHTT protein lowering of 25 to 30% at 6 and 12 months after dosing. This study demonstrates widespread biodistribution, strong and durable efficiency of rAAV5-miHTT in disease-relevant regions in a large brain, and the potential of using CSF analysis to determine vector expression and efficacy in the clinic.

• MeSH
• genetická terapie MeSH
• genetické vektory genetika   MeSH
• Huntingtonova nemoc * genetika   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA * metabolismus   MeSH
• miniaturní prasata metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• prasata MeSH
• protein huntingtin genetika   metabolismus   MeSH
• tkáňová distribuce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Genová terapie je jedním z nejvýznamnějších výstupů molekulové biologie a genového inženýrství v medicíně. V současné době se potýká s řadou problémů, jež jsou technické, metodické a etické povahy. Ačkoli je výzkum v oblasti genové terapie v České republice na dobré úrovni, není naděje, že by se jeho výdobytky promítly v dohledné době do klinických studií. V České republice chybí zákon, který by umožnil použít v humánní medicíně preparáty založené na nejnovějších biotechnologiích, chybí pracoviště, které by je dokázalo připravit podle Správné výrobní praxe a ve Státním ústavu kontroly léčiv chybí pracovní skupina, jež by mohla kvalifikovaně provést jejich kontrolu. Článek obsahuje návrh opatření, která by umožnila zvrátit současný nepříznivý stav. Skutečnost, že zájem klinických lékařů o genovou terapii rychle roste, a že se o její výsledky začíná zajímat širší veřejnost, je zdrojem naděje, že v době nepříliš vzdálené i u nás pronikne genová terapie do klinické praxe.

Gene therapy represents one of the most promising applications of molecular biology and genetic engineering in medicine. At present its introduction meets series of problems which are of technical, methodological and ethical nature. Although the research in the field of gene therapy in the Czech Republic is on a good level, there is little hope that its achievements will be tested in clinical trials in the near future. In the Czech Republic a law enabling the use of preparations based on the newest biotechnologies in human medicine is missing. Similarly, a production unit capable of preparing the new gene-based drugs according to the Good Manufactory Praxis is not available and the State Institute for Control of Drugs has not anyworking group fully qualified for their control. The paper proposes actions aimed at solving the present unfavourable situation. The fact that the interest of clinicians in gene therapy is rapidly growing, and that there are signs of increasing interest of public in its achievements, gives good prospects for the introduction of gene therapy into medical praxis in this country in the not very distant future.

• MeSH
• etika MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• genetická terapie metody   škodlivé účinky   využití   MeSH
• lidé MeSH
• řešení problému MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• MeSH
• genetická terapie MeSH
• nádory imunologie   terapie   MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH

Východiska: Genová terapie je cílená změna genomu v cílových buňkách s léčebným záměrem. Genetický materiál se do buňky přenáší pomocí virových nebo nevirových vektorů. V současnosti již existují metody pro vysoce přesnou, specifickou editaci genomu. Klinická aplikace genové terapie u pacientů léčených radioterapií se zaměřuje na zvýšení účinku radioterapie (tedy usmrcování nádorových buněk) a na minimalizaci poškození normálních tkání. Radiace a genová terapie mohou mít synergický účinek - radioterapie určuje čas a místo aktivace genového konstruktu a může zvýšit efektivitu genového přenosu. Existují rovněž strategie s přenosem genů zvyšující radiosenzibilitu cílové tkáně. Základní strategie genové terapie v onkologii zahrnují přenos genů pro zvýšení citlivosti nádoru na farmakoterapii nebo radioterapii, kompenzaci ztraceného nebo deregulovaného onkogenu/antionkogenu, blokování exprese onkogenu za použití antisense oligonukleotidů a zvýšení imunogenicity nádoru za účelem navození nebo stimulace protinádorové imunity (genová imunoterapie). Cíle: Cílem krátkého přehledového článku je poskytnout informace o strategiích a možnostech kombinací genové terapie a radioterapie. Závěr: Různé typy genové terapie a radioterapii lze kombinovat za účelem zvýšení lokoregionálního protinádorového účinku a snížení toxicity. Všechny aplikace genové terapie v kombinaci s radioterapií však zatím zůstávají experimentální.

Background: Gene therapy is a targeted alteration of the genome with therapeutic intent. Genetic material is transferred to the target cell by viral or non-viral vectors. Several methods for highly accurate and specific genome editing have been developed. Clinical applications of gene therapy in patients receiving radiotherapy aim at enhancing the effect of radiotherapy and minimizing damage to normal tissues. The effects of radiation and gene therapy may be synergistic. Radiotherapy determines the time and place of gene construct activation and can increase the efficiency of gene transfer. Some gene therapies increase the radiosensibility of the target tissue. Basic strategies for gene therapy in oncology include gene transfer to increase tumor sensitivity to pharmacotherapy or radiotherapy, compensate/control the lost or deregulated oncogenes, block oncogene expression using antisense oligonucleotides, and increase tumor immunogenicity in order to induce or stimulate anti-tumor immunity. Objectives: The aim of this short review is to provide the information on strategies and possibilities of combinations of gene therapy and radiotherapy. Conclusions: Various types of gene therapy and radiotherapy can be combined to increase the locoregional antitumor effect and reduce toxicity. However, all applications of gene therapy in combination with radiotherapy currently remain experimental.

• MeSH
• cílená genová oprava metody   MeSH
• editace genu metody   MeSH
• genetická terapie * metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory terapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• radioterapie * metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• cystická fibróza genetika   terapie   MeSH
• genetická terapie MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• pneumologie a ftizeologie

• MeSH
• genetická terapie MeSH

• Konspekt
• Obecná genetika. Obecná cytogenetika. Evoluce
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika

Reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) je častou a obávanou komplikací allogenních transplantací kostní dřeně. Genová terapie nabízí možnost, jak se s ní vyrovnat. Jde o zavedení tzv. sebevražedných genů (SG) do dárcovských lymfocytů T, které jsou zodpovědné za vznik GVHD. Propukne-li GVHD, je možné dárcovské buňky T eliminovat s dodáním substance, kterou produkt SG přemění ve vysoce cytotoxický metabolit. Běžně používaným vektorem pro přenos SG jsou geneticky upravené retroviry. Autoři se pokusili nahradit je rekombinantními adeno-asociovanými viry (AAV). Pokus byl neúspěšný. Účinnost transdukce byla velmi nízká. Jak ukázaly další pokusy, příčinou je chybění receptoru pro AAV na lymfocytech T. Pokud se nepodaří dalšími modifikacemi upravit povrch AAV tak, aby snadno vstupovaly do tohoto typu buněk, nebude možné jimi nahradit současně používané retrovirové vektory.

Graft-versus-host-disease (GVHD) is a frequent and dangerous complication of allogenic transplantations of bone marrow. Gene therapy offers a way to deal with the problem. It is based on the introduction of suicide genes (SG) into the donor´s Tl ymphocytes, which are responsible for the development of GVHD. If it develops, the presence of SG in the effector cells gives an opportunity to get rid of them, because their products are capable of changing otherwise innocuous substances into highly cytotoxic metabolites. For the transduction of SG retrovirus-based vectors are used. The authors tried to employ for this purpose recombinant adeno-associated viruses (rAAV). The attempt was unsuccessful. When using rAAV as vectors, the efficacy of transduction was very low. Further experiments indicated that this failure was dueto the absence ofreceptor for AAV in Tlymphocytes. It seems clear that until the surface of rAAV is modified to facilitate their penetration into Tc ells, they cannot replace retroviruses for transfer of SG into this cell type.

• MeSH
• Dependovirus MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• genetická terapie metody   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• reakce štěpu proti hostiteli MeSH
• Retroviridae MeSH
• T-lymfocyty MeSH
• technika přenosu genů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH