Hereditary optic atrophy
Dotaz
Zobrazit nápovědu
- MeSH
- atrofie optického nervu vrozené MeSH
- dítě MeSH
- genetické nemoci vrozené MeSH
- lidé MeSH
- poruchy barevného vidění vrozené MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Dominantní atrofie optiku (dominant optic atrophy; DOA) je autozomálně dominantně děděné onemocnění manifestující se pomalou a nebolestivou bilaterální ztrátou zrakové ostrosti s různým stupněm závažnosti. DOA je podmíněna mutacemi v genech jaderné DNA kódující proteiny asociované s vnitřní membránou mitochondrií. Ve většině popsaných případů DOA se jedná o mutaci v OPA1 genu, jsou ale známy i další geny a lokusy podmiňující DOA. K manifestaci onemocnění obvykle dochází v prvních dvou dekádách života. Onemocnění se rozvíjí na podkladě neurodegenerativního postižení gangliových buněk sítnice vedoucího k atrofii zrakového nervu. Snížení zrakové ostrosti je doprovázeno poruchou barvocitu a centrálními nebo paracentrálními defekty v zorném poli. Při vyšetření očního pozadí lze pozorovat bledý terč zrakového nervu, případně i jeho exkavaci. U části pacientů jsou popisovány extraokulární příznaky, tzv. DOA plus syndrom. Nejčastěji se jedná o bilaterální senzorineurální poruchu sluchu; vzácněji je přítomna i chronická progresivní zevní oftalmoplegie, myopatie, periferní neuropatie, onemocnění podobné RS nebo spastická paraplegie dolních končetin. V současnosti není známa účinná terapie, která by zabránila rozvoji zrakového postižení. V Centru pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku při VFN v Praze probíhá genetická diagnostika a dispenzarizace jedinců s DOA. Cílem přehledného článku je zvýšit povědomí o této nejčastější geneticky podmíněné neuropatii optiku.
Dominant optic atrophy (DOA) is an autosomal dominant disorder manifesting by slowly progressive painless bilateral visual acuity loss with variable degree of severity. DOA is caused by mutations in nuclear DNA encoding proteins associated with the inner mitochondrial membrane. Most individuals with DOA harbour a disease-causing mutation in the OPA1 gene; however, other genes and loci associated with DOA have also been identified. First symptoms usually manifest in the first two decades of life. The disease mechanism lies in neurodegenerative damage of retinal ganglion cells leading to optic nerve atrophy. Decrease of visual acuity is associated with colour vision alterations and central or paracentral visual field defects. On fundoscopic examination, optic head nerve pallor can be noticed, occasionally with excavation. Extraocular symptoms are present in some patients, causing so-called DOA plus syndrome. Bilateral sensorineural hearing loss, is the most common one; chronic progressive external ophthalmoplegia, myopathy, peripheral neuropathy, multiple sclerosis-like disorder, and spastic paraplegia of lower limbs are rare. Currently, there is no effective treatment available that would prevent the development of visual impairment. Genetic diagnostics and follow-up of patients with DOA are held in the Centre for Patients with Mitochondrial Optic Neuropathies, General University Hospital in Prague. The aim of this review is to increase awareness of the most common genetically determined optic neuropathy.
Na této kazuistice prezentujeme vzácnou příčinu slepoty u pacienta středního věku a diagnostické rozpaky při patologickém CT a MRI nálezu v oblasti paranazálních dutin. 46letý muž, projektant, byl odeslán z Oční kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze k endoskopickému výkonu v nosní dutině (FESS) pro nález nosní polypózy, zastření paranazálních dutin a současnou náhlou ztrátu zraku nejprve na levém, s odstupem asi sedmi měsíců i na pravém oku. Postupně byla vyloučena infekční, vaskulární i toxická etiologie slepoty, roztroušená skleróza i Wegenerova granulomatóza. Při oftalmologickém vyšetření byla zjištěna atrofie zrakového nervu vlevo a edém terče zrakového nervu vpravo, jinak byl nález v mezích normy. Bylo vysloveno podezření na invazivní mykotickou sinusitidu či útlak zrakového nervu v jeho průběhu optickým kanálem, které se však při FESS nepotvrdilo. Proto byl pacient odeslán ke genetickému vyšetření s podezřením na mitochondriálně vázané onemocnění způsobené mutací mitochondriální DNA (mtDNA) - Leberovu hereditární optickou neuropatii (LHON), která byla u pacienta potvrzena nálezem homoplazmické mtDNA mutace 11778G>A. K určení vzácné diagnózy pomohla interdisciplinární spolupráce mezi otolaryngologem a oftalmologem.
On this case report we present a rear cause of blindness in a middle-aged patient, who had a pathologic finding in paranasal sinuses on CT and MRI scans. A 46year old man was send for further examination from the Department of Ophthalmology for nasal polyposis and blurring of paranasal sinuses on the CT and MRI scans. He was examined for almost complete loss of vision first on the left eye and after 7 months for worsening of vision on the right eye. Step by step infectious, vascular and toxic etiology, sclerosis multiplex and Wegener graulomatosis were excluded. In the ophthalmological examination an atrophy of optic nerve on the left eye and edema of optic disc on the right eye was described. This finding was suspicious from invasive mycotic sinusitis or compression of the optic nerve. None of these were confirmed after a FESS was made. Consequently mitochondrial DNA mutation causing Leber hereditary optic atrophy (LHON) was considered. The patient was sent to a genetic examination which confirmed a homoplasmic mutation 11778G>A specific for LHON.
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- financování organizované MeSH
- Leberova atrofie zrakového nervu diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mezioborová komunikace MeSH
- mitochondriální DNA analýza genetika MeSH
- mutace genetika MeSH
- nosní dutina chirurgie ultrasonografie MeSH
- nosní polypy chirurgie MeSH
- poruchy zraku diagnóza etiologie MeSH
- prognóza MeSH
- slepota etiologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON) je maternálně dědičné onemocnění projevující se rychlou, nebolestivou ztrátou zraku v důsledku poruchy funkce a odumírání retinálních gangliových buněk, což v konečném důsledku vede k atrofii zrakového nervu. Více než 95 % pacientů nese jednu ze tří prevalentních bodových mutací v genech mitochondriální DNA: m.11778G>A, m.3460G>A a m.14484T>C. Všechny tři mutace zasahují některou z podjednotek komplexu I, NADH-koenzym Q10 oxidoreduktázy, prvního enzymu z mitochondriálního respiračního řetězce. Přítomnost mutace je nezbytný, ale nikoliv postačující patofyziologický prvek postižení zrakových funkcí, jak je patrno z neúplné penetrance onemocnění. Zcela nedávno bylo prokázáno, že včasné zahájení terapie idebenonem u pacientů po manifestaci LHON vede k významnému zlepšení výsledných zrakových funkcí, a další možnosti terapie jsou ve fázi klinických zkoušek. Neúplná penetrance, rychlý rozvoj onemocnění a velká variabilita klinického obrazu vedou ke značným diagnostickým obtížím, které mají často za následek pozdní zahájení léčby – již ve fázi nevratného poškození zrakového nervu. V roce 2013 jsme v rámci VFN v Praze vytvořili centrum multidisciplinární péče pro pacienty s mitochondriálními neuropatiemi optiku, jehož cílem je optimalizace diagnostických a terapeutických algoritmů a studium rizikových faktorů rozvoje manifestního onemocnění.
Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is maternally inherited disorder characterized by subacute loss of vision due to impairment of retinal ganglion cells eventually leading to optic atrophy. Three prevalent point mutations in mitochondrial DNA: m.11778G>A, m.3460G>A, and m.14484T>C, are causative in the majority (95%) of cases. All of these mutations affect one of the subunits of complex I, NADH-ubiquinone oxidoreductase, the first enzyme of the mitochondrial respiratory chain. The presence of a mutation is necessary but not sufficient to cause visual loss. The penetrance is incomplete with only about 50% of men and 10% of women event. developing clinical signs of the disease. Recently, it was proven that early initiation of therapy with idebenone in patients manifesting LHON ameliorates visual functions and clinical trials testing several other promising therapies are underway. Incomplete penetrance, similarites with other disorders affecting the optic nerve and a great variability of clinical features cause considerable diagnostic difficulties. Often there is a delay in therapy initiation, as late as in the phase of the irreversible optic nerve damage. In 2013, we established a multidisciplinary medical care centre dedicated to patients with mitochondrial optic neuropathies in General University Hospital in Prague to develop effective diagnostic and treatment algorithms and to study the underlying pathogenetic mechanisms.
PURPOSE: To determine the molecular genetic cause in previously unreported probands with optic atrophy from the United Kingdom, Czech Republic and Canada. METHODS: OPA1 coding regions and flanking intronic sequences were screened by direct sequencing in 82 probands referred with a diagnosis of bilateral optic atrophy. Detected rare variants were assessed for pathogenicity by in silico analysis. Segregation of the identified variants was performed in available first degree relatives. RESULTS: A total of 29 heterozygous mutations evaluated as pathogenic were identified in 42 probands, of these seven were novel. In two probands, only variants of unknown significance were found. 76% of pathogenic mutations observed in 30 (71%) of 42 probands were evaluated to lead to unstable transcripts resulting in haploinsufficiency. Three probands with the following disease-causing mutations c.1230+1G>A, c.1367G>A and c.2965dup were documented to suffer from hearing loss and/or neurological impairment. CONCLUSIONS: OPA1 gene screening in patients with bilateral optic atrophy is an important part of clinical evaluation as it may establish correct clinical diagnosis. Our study expands the spectrum of OPA1 mutations causing dominant optic atrophy and supports the fact that haploinsufficiency is the most common disease mechanism.
- MeSH
- autozomálně dominantně dědičná optická atrofie genetika metabolismus MeSH
- DNA genetika MeSH
- fenotyp MeSH
- genetické techniky MeSH
- GTP-fosfohydrolasy genetika metabolismus MeSH
- heterozygot MeSH
- lidé MeSH
- mutace * MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- rodokmen MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Kanada MeSH
- Spojené království MeSH
PURPOSE: In this prospective observational comparative case series, we aimed to study the peripapillary capillary network with spectral-domain optical coherence tomography angiography (OCT-A) in Leber hereditary optic neuropathy (LHON). METHODS: Twelve eyes of six individuals, of these three males (five eyes) after clinical onset of visual impairment were imaged by OCT-A with scans centred on optic discs. Control group consisted of 6 eyes with no visual impairment. RESULTS: The three affected individuals lost vision 6 years (at age 22 years), 2 years and 3 months (at age 26 years) and 1 year and 2 months (at age 30 years) prior to OCT-A examination. All five affected eyes had alterations in density of the radial peripapillary microvascular network at the level of retinal nerve fibre layer, including an eye of a patient treated with idebenone that underwent almost full recovery (best corrected visual acuity 0.87). Interestingly, the other eye showed normal ocular findings 14 months after onset. Results of OCT-A examination in this eye were unfortunately inconclusive due to a delineation error. At the level of the ganglion cell layer differences could be also noted, but only in two severely affected individuals. There were no differences between unaffected mutation carriers and control eyes. CONCLUSION: Optical coherence tomography angiography scans confirmed that the peripapillary microvascular network is highly abnormal in eyes manifesting visual impairment due to LHON. These findings support the hypothesis that microangiopathy contributes to the development of vision loss in this mitochondrial disorder.
- MeSH
- discus nervi optici krevní zásobení diagnostické zobrazování MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- fluoresceinová angiografie metody MeSH
- fundus oculi MeSH
- Leberova atrofie zrakového nervu diagnóza patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- mikrocévy diagnostické zobrazování MeSH
- mikrocirkulace fyziologie MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nervová vlákna patologie MeSH
- optická koherentní tomografie metody MeSH
- prospektivní studie MeSH
- retinální cévy diagnostické zobrazování patofyziologie MeSH
- retinální gangliové buňky patologie MeSH
- zraková ostrost * MeSH
- zraková pole MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- pozorovací studie MeSH
- srovnávací studie MeSH
The recent description of biallelic DNAJC30 variants in Leber hereditary optic neuropathy (LHON) and Leigh syndrome challenged the longstanding assumption for LHON to be exclusively maternally inherited and broadened the genetic spectrum of Leigh syndrome, the most frequent paediatric mitochondrial disease. Herein, we characterize 28 so far unreported individuals from 26 families carrying a homozygous DNAJC30 p.Tyr51Cys founder variant, 24 manifesting with LHON, two manifesting with Leigh syndrome, and two remaining asymptomatic. This collection of unreported variant carriers confirms sex-dependent incomplete penetrance of the homozygous variant given a significant male predominance of disease and the report of asymptomatic homozygous variant carriers. The autosomal recessive LHON patients demonstrate an earlier age of disease onset and a higher rate of idebenone-treated and spontaneous recovery of vision in comparison to reported figures for maternally inherited disease. Moreover, the report of two additional patients with childhood- or adult-onset Leigh syndrome further evidences the association of DNAJC30 with Leigh syndrome, previously only reported in a single childhood-onset case.
- MeSH
- dědičné atrofie optického nervu MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- Leberova atrofie zrakového nervu * genetika MeSH
- Leighova nemoc * genetika MeSH
- lidé MeSH
- mitochondriální DNA genetika MeSH
- mutace genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
