Until recently, a combination of anti-CD20 antibody plus less intensive chemotherapy was a standard of care in elderly population with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL). The aim of this observational study was to retrospectively assess efficacy and safety of obinutuzumab + chlorambucil (G-Clb), rituximab + chlorambucil (R-Clb), and bendamustine + rituximab (BR) given as the frontline therapy within routine practice. The final analyzed dataset included 398 consecutive CLL patients from 10 hematology centers cooperating within the Czech CLL Study Group: 63 treated with G-Clb, 78 with R-Clb, and 257 with BR. There were no significant differences in prognostic and predictive markers among the groups. On the contrary, median age at the start of therapy and cumulative illness rating scale (CIRS) score was significantly higher in R-Clb group. Obinutuzumab plus chlorambucil regimen was preferably offered to elderly patients (compared to BR) with less severe comorbidities and lower CIRS score (compared to R-Clb). A time period when a treatment was indicated had also a strong impact on the choice of the regimen. The overall response rate reached 76% (30% complete remissions, CRs) in G-Clb, 75% (22% CRs) in R-Clb, and 85% (47% CRs) in BR group. Median event-free survival was 49.0 months for G-Clb, 20.3 months for R-Clb, and 37.0 months for BR group. Neutropenia grade ≥ 3 developed in 43% of G-Clb, 31% of R-Clb and in 49% of BR patients, grade ≥ 3 infections were recorded in 17% of G-Clb, 6.4% of R-Clb, and 17% of BR patients. In conclusion, real-world therapeutic activity of G-Clb appears to be at least comparable to prospective clinical trial data. R-Clb yields relatively good results in very old and severely comorbid patients.

• MeSH
• bendamustin hydrochlorid aplikace a dávkování   MeSH
• chlorambucil aplikace a dávkování   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   patologie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• indukce remise MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• následné studie MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH

• MeSH
• chlorambucil terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   farmakoterapie   epidemiologie   MeSH
• dospělí MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• reziduální nádor diagnóza   farmakoterapie   epidemiologie   MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je převážně onemocněním starších osob. S tím je spojen zvýšený výskyt závažných přidružených chorob, které mohou zásadně komplikovat průběh léčby. V posledních letech byl klinický výzkum u CLL zaměřen právě na populaci starších a komorbidních pacientů. Výsledky randomizovaných studií přinesly zásadní zlepšení léčebných odpovědí a prodloužení celkového přežití. V léčbě 1. linie starších/komorbidních nemocných s CLL je aktuálně standardem chemoimunoterapie založená na kombinaci chlorambucilu s anti-CD20 monoklonální protilátkou (obinutuzumab, ofatumumab a rituximab). Další možností je léčba založená na kombinaci bendamustinu s rituximabem či režim nízkodávkovaný FCR. Nové cílené léky, které zasahují do signálních drah B-buněčného receptoru (ibrutinib a idelalisib) a do systému antiapoptotického proteinu bcl-2 (venetoklax), přinesly revoluční zlepšení zejména v léčbě relapsu CLL. Posouzení výkonnostního stavu, ledvinných funkcí, přidružených onemocnění a individuální hodnocení funkčního stavu pacienta nám může pomoci při rozhodování o strategii léčby.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) occurs primarily in the elderly. The high prevalence of serious comorbidities, which mayhave a major impact on the treatment course, is frequent in these patients. Recently, the focus of clinical research in CLL hasbeen shifted on the elderly and comorbid patients. Results of the randomized trials provided us a fundamental improvement oftreatment responses and prolonged overall survival. Chemoimmunotherapy combining chlorambucil with an anti-CD20 antibody(obinutuzumab, ofatumumab a rituximab) is current standard approach for 1st line treatment of elderly/comorbid patients. Bendamustinplus rituximab or dose attenuated FCR are other treatment options. Novel targeted therapy inhibiting B-cell receptorsignaling (ibrutinib and idelalisib) or anti-apoptotic bcl-2 protein (venetoclax) provided a revolutionary therapeutic improvementparticularly in relapsed/refractory CLL. Assessment of performance status, renal function, comorbidities and individual evaluationof patient’s fitness may help us in treatment decision making.

• Klíčová slova
• ibrutinib, idelalisib, chemoimunoterapie,
• MeSH
• bendamustin hydrochlorid terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• chinazolinony terapeutické užití   MeSH
• chlorambucil terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• puriny terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je převážně onemocněním starších osob. S tím je spojen zvýšený výskyt závažných přidružených chorob, které mohou zásadně komplikovat průběh léčby. V posledních letech byl klinický výzkum u CLL zaměřen právě na populaci starších a komorbidních pacientů. Výsledky randomizovaných studií přinesly zásadní zlepšení léčebných odpovědí a prodloužení celkového přežití. V léčbě 1. linie starších/komorbidních nemocných s CLL je aktuálně standardem chemoimunoterapie založená na kombinaci chlorambucilu s anti-CD20 monoklonální protilátkou (obinutuzumab, ofatumumab a rituximab). Další možností je léčba založená na kombinaci bendamustinu s rituximabem či režim nízkodávkovaný FCR. Nové cílené léky, které zasahují do signálních drah B-buněčného receptoru (ibrutinib a idelalisib) a do systému antiapoptotického proteinu bcl-2 (venetoklax) přinesly revoluční zlepšení zejména v léčbě relapsu CLL. Posouzení výkonnostního stavu, ledvinných funkcí, přidružených onemocnění a individuální hodnocení funkčního stavu pacienta nám může pomoci při rozhodování o strategii léčby

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) occurs primarily in the elderly. The high prevalence of serious comorbidities, which may have a major impact on the treatment course, is frequent in these patients. Recently, the focus of clinical research in CLL has been shifted on the elderly and comorbid patients. Results of the randomized trials provided us a fundamental improvement of treatment responses and prolonged overall survival. Chemoimmunotherapy combining chlorambucil with an anti-CD20 antibody (obinutuzumab, ofatumumab a rituximab) is current standard approach for 1st line treatment of elderly/comorbid patients. Bendamustin plus rituximab or dose attenuated FCR are other treatment options. Novel targeted therapy inhibiting B-cell receptor signaling (ibrutinib and idelalisib) or anti-apoptotic bcl-2 protein (venetoclax) provided a revolutionary therapeutic improvement particularly in relapsed/refractory CLL. Assessment of performance status, renal function, comorbidities and individual evaluation of patient’s fitness may help us in treatment decision making.

• Klíčová slova
• ibrutinib, idelalisib, chemoimunoterapie,
• MeSH
• bendamustin hydrochlorid terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• chinazolinony terapeutické užití   MeSH
• chlorambucil terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• puriny terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Chronická lymfocytární leukemie je onemocnění starších nemocných, z nichž většina trpí významnými přidruženými onemocněními či funkčním omezením (tzv. slow‑go nemocní). Klinická hodnocení u chronické lymfocytární leukemie se donedávna bohužel zaměřovala zejména na podskupinu mladších nemocných v dobrém celkovém stavu („go‑go“). Klinicko‑biologické parametry jako výkonnostní stav, vypočtená clearance kreatininu, počet a závažnost přidružených onemocnění a další nám společně s individuálním klinickým posouzením mohou být vodítkem při rozhodování o cílech a intenzitě léčby. Dvě velké randomizované studie prokázaly, že přidání monoklonálních protilátek proti CD20 (obinutuzumab, rituximab a ofatumumab) k chlorambucilu u neléčených starších/komorbidních nemocných vedlo k významnému zvýšení počtu kompletních remisí, přežití bez progrese a dokonce i celkového přežití (v případě obinutuzumabu a rituximabu) s přijatelným bezpečnostním profilem. Chemoimunoterapie kombinující chlorambucil s anti‑CD20 protilátkou je tedy nový standard léčby 1. linie u této skupiny nemocných. Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie je u „slow‑go“ nemocných velmi obtížná a specifických dat je málo. V této indikaci jsme svědky revolučního průlomu zaváděním nových, perorálně dostupných malých molekul působících na principu inhibice signálních drah B buněčného receptoru: ibrutinibu, inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy a idelalisibu, inhibitoru fosfatidylinositol‑3 kinázy δ. Oba tyto léky radikálně změnily přístup k léčbě relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie; relativně mírná toxicita je předurčuje také pro použití u starších/komorbidních nemocných. Další možnosti léčby relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie pro „slow‑go“ nemocné zahrnují alemtuzumab, ofatumumab, vysokodávkované glukokortikoidy + rituximab či ofatumumab a režim bendamustin + rituximab. Tento přehledný článek shrnuje současné poznatky o léčbě starších a komorbidních nemocných s chronickou lymfocytární leukemií.

Chronic lymphocytic leukemia is a disease of older patients, most of them suffering from significant comorbidities or functional limitations (so‑called 'slow‑go' patients). Unfortunately, clinical trials in chronic lymphocytic leukemia have until recently focused mainly on the subgroup of younger patients in good overall condition (‘go‑go' patients). Clinico‑biological parameters, such as performance status, calculated creatinine clearance, the number and severity of comorbidities along with individual clinical assessment can help guide decisions relating to the objectives and ultimately the intensity of treatment. Two large randomized studies have recently demonstrated that the addition of monoclonal antibodies against CD20 (obinutuzumab, rituximab and ofatumumab) to chlorambucil in untreated ‘slow‑go' patients resulted in a significant increase in the number of complete remissions, progression‑free survival and even overall survival (for obinutuzumab and rituximab) with an acceptable safety profile. Chemoimmunotherapy combining chlorambucil with anti‑CD20 antibody is thus the new standard 1st line therapy in this group of patients. Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia in ‘slow‑go' patients is very difficult and specific data is sparse. In this indication, we have witnessed an extraordinary breakthrough by means of small oral inhibitors interfering with B‑cell receptor downstream signaling pathways: ibrutinib, the Bruton‘s tyrosine kinase inhibitor, and idelalisib, the inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase δ. Both drugs radically changed the approach to the treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia; relatively mild toxicity also predetermines their use in elderly/comorbid patients. Other treatment options for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia in this subgroup include alemtuzumab, ofatumumab, high‑dose glucocorticoids + antiCD20 antibodies, or bendamustine + rituximab regimen. This review summarizes current data regarding the treatment of elderly and comorbid patients with chronic lymphocytic leukemia. Key words: chronic lymphocytic leukemia – comorbidity – geriatric assessment – obinutuzumab – rituximab – ofatumumab – ibrutinib – idelalisib This work was supported by the grant IGA MH CZ NT13412-4/2012, MH CZ – DRO (UHHK, 00179906) and by the programme PRVOUK P37/08. I declare that, in connection with the above-mentioned contribution, which I am an author, I have a conflict of interest with the typed the following companies: Roche, Janssen-Cilag , Gilead and GlaxoSmithKline (honoraria for lectures or consultations, travel grants). The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 23. 7. 2015 Accepted: 29. 7. 2015

• Klíčová slova
• obinutuzumab, idelalisib, ibrutinib, ofatumumab, fludarabine, bendamustin,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antigeny CD20 MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• chlorambucil aplikace a dávkování   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• geriatrické hodnocení * MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• myší monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * MeSH
• puriny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• recidiva MeSH
• rituximab MeSH
• senioři MeSH
• sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování   MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• záchranná terapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Léčba Waldenströmovy makroglobulinemie se zahajuje až při klinických symptomech Při projevech hyperviskozity je indikována léčebná plazmaferéza. Při volbě léčebného postupu je třeba přihlédnout k míře cytopenie. Při závažné neutropenii či trombocytopenbii je vhodné podat rituximab v monoterapii, lépe však s dexametazonem, anebo v kombinaci s talidomidem případně s bortezomibem. Za vhodnou iniciální léčbu se obecně považuje kombinace rituximab + alkylační cytostatikum (anebo kombinace cytostatik) + kortikoidy ve vyšší dávce. Pro pacienty bez závažné cytopenie je vhodné schéma R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison). Tato léčba dosahuje až 9 % kompletních remisí a 94 % celkových léčebných odezev. S prohlubováním cytopenie je vhodné ubírat intenzitu cytostatické léčby a upřednostnit chemoterapii R-COP (rituximab, vinkristin, cyklofosfamid a prednison), případně RCD (rituximab, cyklofosfamid a dexametazon). U starších pacientů je možné použít chlorambucil v kombinaci s rituximabem. Trojkombinace RCD je používána jako standardní léčba jak v USA na Mayo Clinic, tak v Evropě skupinou European Myeloma Network. Pokud léčebná odezva trvala alespoň 2 roky, lze při relapsu použít stejný léčebný postup jako v iniciální léčbě. Je-li trvání léčebné odezvy kratší než 2 roky, je vhodné použití vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací krvetvorné tkáně, pokud vzhledem k věku a komorbiditám přichází v úvahu. Pokud ne, volíme léčebný režim sestavený z léků, které mají prokázanou účinnost při léčbě Waldenströmovy makroglobulinemie a které nebyly použity v rámci léčby první linie (purinové analogum + rituximab + alkylační cytostatikum). Novými léky pro toto onemocnění jsou bortezomib a bendamustin. Monoterapie bortezomibem dosahuje 60–85% lečebné odezvy v rámci léčby druhé a další linie. Léčba bendamustinem v kombinaci s rituximabem dosáhla vyšší počet léčebných odezev o delším trvání než léčba kombinací R-CHOP.

Therapy of Waldenström´s macroglobulinaemia (WM) is indicated in patients with clinically relevant symptoms. Therapeutic plasmapheresis should be performed in cases with hyperviscosity. The intensity of chemotherapy should be adjusted to the degree of cytopenia. Monotherapy with rituximab is recommended in cases with severe cytopenia, also combination of rituximab with dexamethasone should be possible. Patients with symptomatic WM without severe cytopenia should received a rituximab-containing regimens, optimal variant is combination of rituximab + dexamethasone + alkylation drug (such as cyclophosphamide or bendamustine). Possible treatment combinations are for instance R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone), R-COP (rituximab, cyclophosphamide, and prednisone), or RCD (rituximab, cyclophosphamide, and dexamethasone). The choice of regimen in individual patients will take into consideration performance status, clinical features including renal function, comorbidities and potential candidacy for stem cell transplantation.Chlorambucil and rituximab is possible treatment options for older patients. The choice of treatment of WM relapse depends on the time of treatment response. Retreatment with primary therapy may be appropriate in patients with duration of treatment response at least 2 years. Other treatment possibilities for WM relapse are regimens containing fludarabine, cladribine or bortezomib. Autologous transplantation of peripheral blood stem cells is feasible therapeutic option for relapsed WM in younger, fitter patients with aggressive chemosensitive disease.

• Klíčová slova
• nemoc chladových aglutininů, bendamustin, hyperviskozita, nemoci způsobené monoklonálním imunoglobulinem, fludarabin, 2-chlorodeoxyadenozin,
• MeSH
• alkylační protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• anemie MeSH
• antracykliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• bortezomib MeSH
• chlorambucil aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cyklofosfamid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• glukokortikoidy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• imunoglobulin M imunologie   krev   MeSH
• imunologické faktory aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• kladribin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• krevní nemoci komplikace   MeSH
• kryoglobulinemie farmakoterapie   komplikace   MeSH
• kyseliny boronové aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• rituximab MeSH
• sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• vidarabin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• viskozita krve MeSH
• Waldenströmova makroglobulinemie * diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• venetoklax, obinutuzumab, studie CLL 14, studie Murano,
• MeSH
• antigeny CD20 * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• bendamustin hydrochlorid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chlorambucil aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• obinutuzumab,
• MeSH
• antigeny CD20 farmakologie   účinky léků   MeSH
• chlorambucil farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• křehký senior MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

• MeSH
• alkylační protinádorové látky MeSH
• analýza přežití MeSH
• chlorambucil aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH