• Klíčová slova
• tenofovir alafenamid fumarát, GS-US-292-0104, GS-US-292-0111, GS-US-292-0112, GS-US-292-0109,
• MeSH
• adenin * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• antiretrovirové látky terapeutické užití   MeSH
• HIV infekce farmakoterapie   MeSH
• kobicistat terapeutické užití   MeSH
• kombinace léků elvitegravir, cobicistat, emtricitabin a tenofovir aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• látky proti HIV terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• přenašeče organických aniontů MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• tenofovir * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Role antiretrovirotik, ale i samotného viru lidského imunodeficitu (human immunodeficiency virus, HIV) při vzniku kostních toxicit je aktuálně pravidelně diskutovaným tématem na odborných fórech věnovaných problematice HIV/AIDS. Tenofovir disoproxil fumarát (TDF) patří mezi základní léčiva používaná v antiretrovirových režimech v léčbě infekce HIV. K jeho nejznámějšímu a nejčastěji se vyskytujícímu nežádoucímu účinku (NÚ) patří nefrotoxicita. Díky efektivní antiretrovirové medikaci se dnes infekce HIV řadí mezi chronická onemocnění. Klinici jsou tak ve své praxi nově postaveni před nutnost řešení projevů NÚ antiretrovirotik, které pro ně dříve nemusely být tolik v popředí zájmu. Sdělení předkládá popis mechanismu kostní toxicity TDF, návrh jeho monitoringu a managementu. V textu jsou dále komplexně diskutována úskalí identifikace kostní toxicity u lidí žijících s infekcí HIV.

The role of antiretrovirals, as well as the human immunodeficiency virus (HIV) itself, on the occurrence of bone toxicity, is the currently regularly debated subject of HIV/AIDS expert forums. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is one of the primary drugs used in antiretroviral regimens in the treatment of HIV infection. Its most well‑known and most common adverse side effect includes nephrotoxicity. Thanks to effective antiretroviral medication, HIV is now considered a chronic disease. In their practice, the clinicians now need to manage the side effects of antiretroviral drugs which has not been a priority in the past. The report presents a description of the TDF bone toxicity mechanism and a proposal for its monitoring and management. In the text, the pitfalls of bone toxicity identification in people living with HIV infection are further discussed.

• MeSH
• antiretrovirové látky terapeutické užití   MeSH
• denzitometrie MeSH
• HIV infekce farmakoterapie   MeSH
• látky proti HIV terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metabolické nemoci kostí MeSH
• nemoci kostí diagnóza   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv diagnóza   terapie   MeSH
• osteoporóza chemicky indukované   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• tenofovir * farmakologie   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Léčivý přípravek kombinující emtricitabin a tenofovir patří do skupiny antiretrovirových léčiv používaných v terapii infekce HIV. Obě tyto látky jsou obecně známy jako nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy. Tím, že blokují činnost enzymu reverzní transkriptázy, která je nezbytnou součástí replikačního cyklu viru lidské imunodeficience (HIV), zabraňují dalšímu množení HIV. Objevitelem těchto účinných látek je český vědec prof. RNDr. Antonín Holý, DrSc., z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR. Přípravek musí být podáván vždy v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivy. Není vhodný pro děti a mladistvé do 18 let a u pacientů starších 65 let nejsou dosud dostupná komplexní data. U osob HIV pozitivních, které mají v anamnéze známky renálního postižení či v minulosti prodělaly jaterní onemocnění včetně hepatitidy, je nutná pečlivá monitorace známek toxicity. Stejně jako ostatní nukleosidové analogy může kombinace emtricitabin/tenofovir vyvolat závažnou laktátovou acidózu, zvýšit hladinu cukru a plazmatických lipidů, být příčinou změněné distribuce tělesného tuku a inzulinové rezistence, může způsobit gastrointestinální dysfunkci či kožní projevy. Je proto nutné pravidelně kontrolovat laboratorní nálezy i klinický stav pacienta, aby významný přínos léčby nebyl znehodnocen závažnými nežádoucími vedlejšími účinky. Kombinací dvou účinných látek v jedné tabletě se významně zvyšuje adherence pacientů k antiretrovirové terapii, která má pro úspěch léčebného postupu prvořadý význam. Fixní kombinace emtricitabin/tenofovir je dle Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents z října 2006 doporučena jako lék první volby pro terapii dosud neléčených osob infikovaných virem HIV-1. Tato kombinace významně rozšířila stávající spektrum antiretrovirových léčivých přípravků a stala se důležitou součástí antiretrovirových terapeutických programů i v ČR.

The combination emtricitabin/tenofovir is a antiretroviral drug for the treatment of HIV infection. Both substances are generally known as the nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors. By blocking the reverse transcriptase activity as essential part of the replication cycle of human immunodeficiency virus (HIV) they prevent further replication of HIV. These two substances were discovered by Prof. Antonín Holý, MSc, ScD, a Czech researcher from the Institute of Organic Chemistry and Biochemistry of the Academy of Sciences of the Czech Republic. The drug should always be administered in combination with other antiretroviral agents. It is not suitable for use in children and adolescents under 18 years of age and for patients over 65 years of age, comprehensive data have not been available yet. Careful follow up of toxicity signs should be performed in HIV positive patients with a history of renal symptoms or liver disease including hepatitis. Similarly as other nucleoside analogues, the combination emtricitabin/tenofovir can cause severe lactate acidosis, increase glycemia and plasma lipid levels, change body fat distribution, induce insulin resistance and result in gastrointestinal dysfunction or skin manifestations. Therefore, it is necessary to check the patient's laboratory test results and clinical status on a regular basis to prevent the deve lopment of serious side effects that could compromise the significant clinical benefit. The combination of two active ingredients in a tablet significantly increases adherence to the antiretroviral therapy which plays a crucial role in clinical outcome. The fixed combination emtricit abin/tenofovir will soon extend the range of antiretroviral drugs available in the Czech Republic and will become an important and welcome part of the antiretroviral therapeutic regimens.

• Klíčová slova
• Atriance,
• MeSH
• akutní lymfatická leukemie farmakoterapie   terapie   MeSH
• akutní T-buněčná leukemie farmakoterapie   terapie   MeSH
• arabinonukleosidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• medicína založená na důkazech MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Jsou uvedeny nové poznatky v epidemiologii chronické infekce HBV, je zhodnocen význam sérokonverze HBeAg pro správnou indikaci léčby antivirotiky a zdůrazněn význam nízkých hodnot virémie po skončení léčby jako hlavní cíl protivirové léčby společně s velmi nízkou aktivitou ALT v dolní polovině normálních hodnot, což má rozhodující význam pro prevenci jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Zcela recentní je informace o účinnosti a bezpečnosti tenofovir disoproxil fumarátu při porovnání s adefovir dipivoxilem.

In this article new knowledge of the epidemiology of chronic HBV infection is introduced and the importance of HBeAg seroconversion for correct indication of antiviral treatment is assessed. Further the importance of low viraemia at end of treatment as a main goal of antiviral therapy along with a very low ALT activity in the lower half of normal values, which is crucial for the prevention of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, is stressed. Quite recent is information on the efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate when compared with adefovir dipivoxil.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida B epidemiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• hepatitida B - antigeny e analýza   krev   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• nukleosidy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• organofosfonáty aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidinony aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

PURPOSE: We aimed to compare the effects of P-glycoprotein (ABCB1) on the intestinal uptake of tenofovir disoproxil fumarate (TDF), tenofovir alafenamide fumarate (TAF), and metabolites, tenofovir isoproxil monoester (TEM) and tenofovir (TFV), and to study the molecular mechanism of drug-drug interaction (DDI) between sofosbuvir (SOF) and TDF/TAF. METHODS: Bidirectional transport experiments in Caco-2 cells and accumulation studies in precision-cut intestinal slices prepared from the ileal segment of rodent (rPCIS) and human (hPCIS) intestines were performed. RESULTS: TDF and TAF were extensively metabolised but TAF exhibited greater stability. ABCB1 significantly reduced the intestinal transepithelial transfer and uptake of the TFV(TDF) and TFV(TAF)-equivalents. However, TDF and TAF were absorbed more efficiently than TFV and TEM. SOF did not inhibit intestinal efflux of TDF and TAF or affect intestinal accumulation of TFV(TDF) and TFV(TAF)-equivalents but did significantly increase the proportion of absorbed TDF. CONCLUSIONS: TDF and TAF likely produce comparable concentrations of TFV-equivalents in the portal vein and the extent of permeation is reduced by the activity of ABCB1. DDI on ABCB1 can thus potentially affect TDF and TAF absorption. SOF does not inhibit ABCB1-mediated transport of TDF and TAF but does stabilise TDF, albeit without affecting the quantity of TFV(TDF)-equivalents crossing the intestinal barrier. Our data thus suggest that reported increases in the TFV plasma concentrations in patients treated with SOF and TDF result either from a DDI between SOF and TDF that does not involve ABCB1 or from a DDI involving another drug used in combination therapy.

• MeSH
• adenin metabolismus   MeSH
• alanin MeSH
• Caco-2 buňky MeSH
• fumaráty MeSH
• HIV infekce * farmakoterapie   MeSH
• látky proti HIV * MeSH
• lidé MeSH
• P-glykoprotein MeSH
• P-glykoproteiny MeSH
• sofosbuvir terapeutické užití   MeSH
• tenofovir MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• nemoci infekční, tenofovir,

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• infekční lékařství

The development of new antiviral agents such as nucleoside analogues or acyclic nucleotide analogues (ANPs) and prodrugs thereof is an ongoing task. We report on the synthesis of three types of lipophilic triphosphate analogues of (R)-PMPA and dialkylated diphosphate analogues of (R)-PMPA. A highly selective release of the different nucleotide analogues ((R)-PMPA-DP, (R)-PMPA-MP, and (R)-PMPA) from these compounds was achieved. All dialkylated (R)-PMPA-prodrugs proved to be very stable in PBS as well as in CEM/0 cell extracts and human plasma. In primer extension assays, both the monoalkylated and the dialkylated (R)-PMPA-DP derivatives acted as (R)-PMPA-DP as a substrate for HIV-RT. In contrast, no incorporation events were observed using human polymerase γ. The dialkylated (R)-PMPA-compounds exhibited significant anti-HIV efficacy in HIV-1/2 infected cells (CEM/0 and CEM/TK-). Remarkably, the dialkylated (R)-PMPA-MP derivative 9a showed a 326-fold improved activity as compared to (R)-PMPA in HIV-2 infected CEM/TK- cells as well as a very high SI of 14,000. We are convinced that this study may significantly contribute to advancing antiviral agents developed based on nucleotide analogues in the future.

• MeSH
• adenin MeSH
• HIV-2 MeSH
• látky proti HIV * chemie   MeSH
• lidé MeSH
• nukleotidy MeSH
• organofosfonáty * chemie   MeSH
• prekurzory léčiv * chemie   MeSH
• tenofovir farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF, form I) is an orally delivered pharmaceutical salt used for the treatment of HIV and chronic hepatitis, which acts as an inhibitor of nucleotide reverse transcriptase. There are many solid forms of TDF described in the literature; 2 of them were identified in the drug products: form I and form A. It seems that during formulation, the active pharmaceutical ingredient undergoes partial to total conversion of TDF form I to TDF form A. The goals of this study were to investigate when and why did the conversion occur and whether the conversion could be avoided and how. The influence of pH and possible interaction with excipients were studied. The conditions enabling using wet granulation in technology while preventing the undesired conversion were found. The stabilization was achieved either by replacement of used disintegrants or by acid addition to the current composition of formulation.

• MeSH
• difrakce rentgenového záření metody   MeSH
• koncentrace vodíkových iontů MeSH
• látky proti HIV chemie   metabolismus   MeSH
• pomocné látky chemie   metabolismus   MeSH
• příprava léků metody   MeSH
• stabilita léku MeSH
• tenofovir chemie   metabolismus   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

This study describes the discovery of novel prodrugs bearing tyrosine derivatives instead of the phenol moiety present in FDA-approved tenofovir alafenamide fumarate (TAF). The synthesis was optimized to afford diastereomeric mixtures of novel prodrugs in one pot (yields up to 86%), and the epimers were resolved using a chiral HPLC column into fast-eluting and slow-eluting epimers. In human lymphocytes, the most efficient tyrosine-based prodrug reached a single-digit picomolar EC50 value against HIV-1 and nearly 300-fold higher selectivity index (SI) compared to TAF. In human hepatocytes, the most efficient prodrugs exhibited subnanomolar EC50 values for HBV and up to 26-fold higher SI compared to TAF. Metabolic studies demonstrated markedly higher cellular uptake of the prodrugs and substantially higher levels of released tenofovir inside the cells compared to TAF. These promising results provide a strong foundation for further evaluation of the reported prodrugs and their potential utility in the development of highly potent antivirals.

• MeSH
• amidy chemie   MeSH
• antivirové látky chemie   farmakologie   MeSH
• fenol chemie   MeSH
• hepatocyty virologie   MeSH
• HIV-1 účinky léků   MeSH
• kyseliny fosforečné chemie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• objevování léků * MeSH
• prekurzory léčiv chemie   farmakologie   MeSH
• stereoizomerie MeSH
• tenofovir chemie   farmakologie   MeSH
• tyrosin chemie   MeSH
• virus hepatitidy B účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

OBJECTIVES: Tenofovir and emtricitabine are very effective and well-tolerated antiretrovirals representing current backbone of the antiretroviral combination regimens for the prevention of perinatal HIV transmission. The aim of our study was to determine whether tenofovir or emtricitabine administered in long-term fashion affect expression of two widely described pharmacokinetic determinants, P-glycoprotein (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2), in maternal or fetal biological tissues. METHODS: For this purpose, pregnant Wistar rats were administered tenofovir (2.25 mg/kg/day), emtricitabine (3.5 mg/kg/day) or saline i.m. for 10 days (from the 12th to 21st gestation day). On the 22nd day, the placenta and maternal/fetal intestine, brain, kidneys and liver were sampled and analysed for Abcb1a, Abcb1b and Abcg2 expression; placental and newborns' weights were also monitored. KEY FINDINGS: We found that long-term application of tenofovir or emtricitabine did not significantly affect expression of Abcb1a, Abcb1b and Abcg2 in either maternal or fetal organs. However, tenofovir administration significantly increased placenta-to-birthweight ratio, a strong indicator of various diseases occurring later in life. CONCLUSIONS: Our data broaden current knowledge on safety profile of tenofovir and emtricitabine use in pregnancy. Nevertheless, further research in other mammal species, including humans, is important to fully elucidate this issue.

• MeSH
• ABC transportéry metabolismus   MeSH
• emtricitabin aplikace a dávkování   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• P-glykoproteiny metabolismus   MeSH
• placenta účinky léků   metabolismus   MeSH
• plod účinky léků   metabolismus   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• těhotenství MeSH
• tenofovir aplikace a dávkování   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH