Východiska: Projekt Yondelis® (trabectedin) byl zahájen v lednu 2011 s cílem získat základní epidemiologické informace o pacientech se sarkomy měkkých tkání, o standardních postupech léčby a výsledcích léčby přípravkem trabectedin v běžné klinické praxi. Odbornou garanci nad projektem převzala Česká onkologická společnost ČSL JEP. Projekt reprezentativně pokrývá síť komplexních onkologických center, která se systematicky zabývají léčbou sarkomů měkkých tkání. Soubor pacientů a metody: Do databáze bylo retrospektivně zařazeno 45 nemocných s diagnózou sarkomu měkkých tkání. Medián věku při zahájení terapie trabectedinem byl 51 let (23–72 let). V databázi se nejčastěji vyskytovali nemocní s leiomyosarkomem (35,6 %), synoviální sarkom se vyskytl u 13,3 % pacientů, liposarkom, maligní tumor periferních nervových pochev a blíže nespecifikované sarkomy byly zastoupeny každý u 6,7 % nemocných. Velikost větší než 5 cm dosáhlo 62,2 % sarkomů. Trabectedin byl podáván v dávce 1,5 mg/m2 1krát za 3 týdny. U 40 % nemocných byl podáván v II. linii léčby, u 35,6 % ve III. linii a u 24,4 % v linii IV. Výsledky: Medián podaných cyklů byl 4 (1–10 cyklů). Nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem byla neutropenie u 28,9 % nemocných a elevace jaterních enzymů u 26,7 %. Celkem 73,8 % nemocných ukončilo léčbu pro progresi onemocnění. Léčebné odpovědi bylo dosaženo u 6,6 % nemocných (kompletní remise a parciální remise), u 26,7 % pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění a u 53,3 % k progresi choroby. Medián celkového přežití (95% IS) je 11,7 měsíce (9,6; 13,8), medián přežití bez známek progrese (95% IS) 3 měsíce. Závěr: Trabectedin je v současnosti doporučován onkologickými odbornými společnostmi jako druhá linie paliativní léčby u sarkomů měkkých tkání s prokázanou efektivitou především u liposarkomů a leiomyosarkomů s dobrým toxickým profilem.

Backgrounds: The Yondelis® (trabectedin) project was initiated in January 2011 with the aim to obtain basic epidemiological information on patients with soft tissue sarcomas, standard treatment procedures, and results of trabectedin therapy in routine clinical practice. Expert patronage is provided by the Czech Society for Oncology, CzMA JEP. The project covers a representative sample of Comprehensive Cancer Care centres established to provide systematic treatment to patients with soft tissue sarcoma. Patients and Methods: 45 patients diagnosed with soft tissue sarcoma were retrospectively included in the database. Median age at the initiation of trabectedin therapy was 51 years (23–72 years). Leiomyosarcoma was the most frequent tumour (35.6%), synovial sarcoma occurred in 13.3% of patients; liposarcoma, peripheral nerve sheath tumours and unspecified sarcomas contributed 6.7% each. 62.2% of sarcomas were larger than 5 cm. Trabectedin was administered in a dose of 1.5 mg/m2 once in 3 weeks. 40% of patients received trabectedin as the 2nd line treatment, 35.6% as the 3rd line, and 34.4% as the 4th line. Results: Median number of administered cycles was 4 (1–10 cycles). Neutropenia (28.9% of patients) and elevated liver enzymes (26.7% of patients) were the most frequent adverse affects. 73.8% of patients terminated the therapy due to disease progression. Treatment response was recorded in 6.6% of patients (complete and partial remission), stable disease in 26.7%, and progression in 53.3%. Median overall survival (95% CI) was 11.7 months (9.6; 13.8), median progression-free survival (95% CI) was 3 months (2.4; 3.6). Conclusion: Expert cancer societies have recently recommended trabectedin as the 2nd line palliative treatment for soft tissue sarcomas with documented effectiveness, particularly in liposarcomas and leiomyosarcomas, and good safety profile.

• Klíčová slova
• léčba, chemoterapie, sarkomy měkkých tkání,
• MeSH
• antitumorózní látky alkylující aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dioxoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• indukce remise MeSH
• informační služby o lécích MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• katalogy jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• paliativní péče metody   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• sarkom farmakoterapie   patologie   MeSH
• sběr dat MeSH
• senioři MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• tetrahydroisochinoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• dioxoly aplikace a dávkování   MeSH
• doxorubicin aplikace a dávkování   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• tetrahydroisochinoliny aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Sarkomy měkkých tkání se v evropských zemích vyskytují s roční incidencí 1–3 případy na 100 000 obyvatel a s mortalitou 0,6–0,8 úmrtí na 100 000 obyvatel. Průměrný věk pacientů je 50 let. Doposud používaná chemoterapie u generalizovaného onemocnění je neuspokojivá. Obvykle se podává doxorubicin, nejčastěji v kombinaci s ifosfamidem. Klinická odpověď dosahuje při této terapii 10–25 % a celková doba přežití je kolem 12 měsíců. Použití této léčby je navíc limitováno významnou toxicitou a častým vznikem rezistence. V současnosti není k dispozici účinná chemoterapie po selhání nebo nesnášenlivosti chemoterapie 1. linie.1 Trabectedin (Yondelis firmy Pharma Mar) je tedy zcela novou možností v terapii tohoto typu nádorového onemocnění bez reálně účinné alternativy.

• Klíčová slova
• Yondelis,
• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   farmakologie   chemie   MeSH
• dakarbazin terapeutické užití   MeSH
• etoposid terapeutické užití   MeSH
• ifosfamid terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• sarkom farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• komentáře MeSH

The tetrahydroisoquinoline trabectedin is a marine compound with approved activity against human soft-tissue sarcoma. It exerts antiproliferative activity mainly by specific binding to the DNA and inducing DNA double-strand breaks (DSB). As homologous recombination repair (HRR)-deficient tumors are more susceptible to trabectedin, hyperthermia-mediated on-demand induction of HRR deficiency represents a novel and promising strategy to boost trabectedin treatment. For the first time, we demonstrate enhancement of trabectedin effectiveness in human sarcoma cell lines by heat and characterize cellular events and molecular mechanisms related to heat-induced effects. Hyperthermic temperatures (41.8 or 43°C) enhanced significantly trabectedin-related clonogenic cell death and G2/M cell cycle arrest followed by cell type-dependent induction of apoptosis or senescence. Heat combination increased accumulation of γH2AX foci as key marker of DSBs. Expression of BRCA2 protein, an integral protein of the HRR machinery, was significantly decreased by heat. Consequently, recruitment of downstream RAD51 to γH2AX-positive repair foci was almost abolished indicating relevant impairment of HRR by heat. Accordingly, enhancement of trabectedin effectiveness was significantly augmented in BRCA2-proficient cells by hyperthermia and alleviated in BRCA2 knockout or siRNA-transfected BRCA2 knockdown cells. In peripheral blood mononuclear cells isolated from sarcoma patients, increased numbers of nuclear γH2AX foci were detected after systemic treatment with trabectedin and hyperthermia of the tumor region. The findings establish BRCA2 degradation by heat as a key factor for a novel treatment strategy that allows targeted chemosensitization to trabectedin and other DNA damaging antitumor drugs by on-demand induction of HRR deficiency.

• MeSH
• antitumorózní látky alkylující farmakologie   MeSH
• apoptóza účinky léků   účinky záření   MeSH
• biologické modely MeSH
• chemorezistence účinky záření   MeSH
• dioxoly farmakologie   MeSH
• histony metabolismus   MeSH
• indukovaná hypertermie * MeSH
• kaspasy metabolismus   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu účinky léků   účinky záření   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protein BRCA2 metabolismus   MeSH
• proteolýza účinky léků   účinky záření   MeSH
• rekombinační oprava DNA účinky léků   účinky záření   MeSH
• rekombinasa Rad51 metabolismus   MeSH
• sarkom metabolismus   patologie   terapie   MeSH
• tetrahydroisochinoliny farmakologie   MeSH
• transport proteinů MeSH
• vazba proteinů MeSH
• viabilita buněk účinky léků   účinky záření   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

• MeSH
• doxorubicin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• ipilimumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• leiomyosarkom farmakoterapie   MeSH
• melanom diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• nádory žaludku farmakoterapie   MeSH
• nivolumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• trabektedin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH

• Klíčová slova
• trabectedin,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antagonisté kyseliny listové MeSH
• antimetabolity antitumorózní MeSH
• antitumorózní látky alkylující terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• deoxycytidin terapeutické užití   MeSH
• dioxoly terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• erlotinib MeSH
• glutamáty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• guanin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• leiomyosarkom farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• liposarkom * farmakoterapie   MeSH
• mezoteliom * farmakoterapie   MeSH
• nádory slinivky břišní * farmakoterapie   MeSH
• pemetrexed MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• registrace MeSH
• tetrahydroisochinoliny terapeutické užití   MeSH
• thymidylátsynthasa antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• trabectedin, alvimopan,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky alkylující farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• bevacizumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• leiomyosarkom farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory dělohy farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• nádory ženských pohlavních orgánů * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• paclitaxel farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pooperační péče MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH