Cíl studie: Zhodnocení výsledků transplantace kmenových buněk krvetvorby (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) u dětí s dědičnými metabolickými poruchami (DMP) a maligní infantilní osteopetrózou (MIOP) v České republice od začátku transplantačního programu v roce 1989 do současnosti. Metody: V období 1/1993 až 12/2021 bylo ve FN v Motole provedeno celkem 31 alogenních HSCT u 22 pacientů s DMP a 5 pacientů s MIOP. Dárcem kmenových buněk byl HLA identický sourozenec (MSD, matched sibling donor), nepříbuzný dárce (MUD, matched unrelated donor) nebo haploidentický rodinný dárce (MMFD, mismatched family donor). Zdrojem kmenových buněk byla kostní dřeň (KD), periferní kmenové buňky (PBSC, peripheral blood stem cells) nebo pupečníková krev (UCB, umbilical cord blood). Předtransplantační přípravný režim byl použit v souladu s doporučením IEWP-EBMT (Evropská pracovní skupina pro transplantace vrozených onemocnění). Výsledky: 1. alogenní HSCT podstoupilo 22 pacientů s DMP a 5 pacientů s MIOP. Medián věku v době HSCT byl 19,5 měsíce. Primární přihojení štěpu po 1. transplantaci bylo dokumentováno u 24 z 27 pacientů (89 %). U 3 pacientů byla z důvodu nepřihojení či odhojení štěpu nutná retransplantace. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) byla dokumentována u 11 pacientů (41 %), těžkou formu gr. III vyvinul pouze 1 pacient, chronickou GVHD 1 pacient. Zemřelo celkem 6 pacientů, 3 na komplikace spojené s transplantací, 2 na progresi základního onemocnění, 1 pacient po úspěšné transplantaci na komplikace neurochirurgického výkonu. Celkové přežití je 78 %, 21 z 27 pacientů žije s mediánem doby sledování 169 měsíců po transplantaci (12–347 měsíců), 20 pacientů se zlepšením/stabilizací projevů onemocnění. Závěry: HSCT je v současné době standardní léčebnou metodou u vybraných DMP a MIOP. Naděje na úspěch transplantace vysoce převyšuje její rizika, zásadní je časně stanovená diagnóza a indikace k HSCT. Léčba pacientů vyžaduje komplexní přístup a spolupráci lékařů transplantačního a metabolického centra a dalších specialistů.
Objective: Evaluation of the results of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with inborn errors of metabolism (IEM) and malignant infantile osteopetrosis (MIOP) in the Czech Republic from the beginning of the transplant programme in 1989 to the present. Methods: In the period 1/1993 to 12/2021 a total of 31 allogeneic HSCTs were performed at the University Hospital Motol in 22 patients with IEM and 5 patients with MIOP. Patients were transplanted from HLA identical sibling (MSD), matched unrelated donor (MUD) or mismatched family donor (MMFD). The source of stem cells was bone marrow (BM), peripheral blood stem cells (PBSC) or umbilical cord blood (UCB). The conditioning regimen was used in accordance with the IEWP-EBMT (Inborn Errors Working party – European Bone Marrow Transplant). Results: 22 patients with IEM and 5 patients with MIOP underwent the first allogeneic HSCT at the median age of 19,5 months. Engraftment after the first transplant was documented in 24 of 27 patients (89 %). Three patients underwent retransplantation for primary or secondary graft failure. Acute graft-versus-host disease (GVHD) was documented in 11 patients (41 %), severe form of aGVHD gr. III in 1 patient and chronic GVHD in 1 patient, respectively. A total of 6 patients died, 3 patients due to transplant-related mortality, 2 patients from disease progression, respectively and 1 patient died after a successful transplant due to complications of neurosurgery. The overall survival is 78 %, 21 of 27 patients are alive with a median follow-up of 169 months after transplantation (12-347 months), 20 of them with improvement or stabilization of the disease. Conclusions: HSCT is currently the standard therapy for selected IEM and MIOP. This procedure has become much safer during recent decades, timely diagnosis and indication for HSCT are essential. The treatment requires multidisciplinary management and continuous collaboration with other specialists.
Mutations in the Sterile alpha motif domain containing 9 (SAMD9) gene have been described in patients with severe multisystem disorder, MIRAGE syndrome, but also in patients with bone marrow (BM) failure in the absence of other systemic symptoms. The role of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in the management of the disease is still unclear. Here, we present a patient with a novel mutation in SAMD9 (c.2471 G>A, p.R824Q), manifesting with prominent gastrointestinal tract involvement and immunodeficiency, but without any sign of adrenal insufficiency typical for MIRAGE syndrome. He suffered from severe CMV (cytomegalovirus) infection at 3 months of age, with a delayed development of T lymphocyte functional response against CMV, profound T cell activation, significantly reduced B lymphocyte counts and impaired lymphocyte proliferative response. Cultured T cells displayed slightly lower calcium flux and decreased survival. At the age of 6 months, he developed severe neutropenia requiring G-CSF administration, and despite only mild morphological and immunophenotypical disturbances in the BM, 78% of the BM cells showed monosomy 7 at the age of 18 months. Surprisingly, T cell proliferation after CD3 stimulation and apoptosis of the cells normalized during the follow-up, possibly reflecting the gradual development of monosomy 7. Among other prominent symptoms, he had difficulty swallowing, requiring percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG), frequent gastrointestinal infections, and perianal erosions. He suffered from repeated infections and periodic recurring fevers with the elevation of inflammatory markers. At 26 months of age, he underwent HSCT that significantly improved hematological and immunological laboratory parameters. Nevertheless, he continued to suffer from other conditions, and subsequently, he died at day 440 post-transplant due to sepsis. Pathogenicity of this novel SAMD9 mutation was confirmed experimentally. Expression of mutant SAMD9 caused a significant decrease in proliferation and increase in cell death of the transfected cells. Conclusion: We describe a novel SAMD9 mutation in a patient with prominent gastrointestinal and immunological symptoms but without adrenal hypoplasia. Thus, SAMD9 mutations should be considered as cause of enteropathy in pediatric patients. The insufficient therapeutic outcome of transplantation further questions the role of HSCT in the management of patients with SAMD9 mutations and multisystem involvement.
- MeSH
- Cytomegalovirus Infections genetics immunology MeSH
- Infant MeSH
- Humans MeSH
- Mutation MeSH
- Neutropenia genetics MeSH
- Child, Preschool MeSH
- Smad8 Protein genetics MeSH
- Immunologic Deficiency Syndromes genetics MeSH
- Check Tag
- Infant MeSH
- Humans MeSH
- Male MeSH
- Child, Preschool MeSH
- Publication type
- Case Reports MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
Alogenní transplantace kmenových buněk krvetvorby (HSCT) je v současné době úspěšně používána v léčbě řady nemaligních onemocnění krvetvorby. Jedná se zejména o získaná a vrozená selhání kostní dřeně. Metodou volby je transplantace od HLA identického sourozence (matched sibling donor - MSD), lepších výsledků je dlouhodobě dosahováno s použitím štěpu kostní dřeně. Přípravné režimy a prevence reakce štěpu proti hostiteli se liší v závislosti na základním onemocnění, věku a klinickém stavu pacienta, druhu dárce a štěpu kmenových buněk. Transplantace od MSD je metodou volby první linie u dětí a mladších dospělých s těžkou formou aplastické anémie (severe aplastic anemia - SAA). U hemoglobinopatií a syndromů vrozeného selhání kostní dřeně je v poslední době trend k léčbě alogenní transplantací od MSD v mladším věku, před rozvojem závažných komplikací a orgánového postižení v důsledku přetížení železem. Zároveň s trvale se zlepšujícími výsledky nepříbuzenských transplantací se také jejich indikace v nemaligní hematologii postupně rozšiřují. Hlavním cílem HSCT v posledních letech není jen zvyšování procenta přežívajících pacientů, ale také co nejlepší kvalita jejich života, minimalizace časných komplikací i pozdních následků léčby.
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is currently successfully used in the treatment of many non-malignant hematopoietic disorders, including acquired and inherited bone marrow failure. HSCT from a HLA-identical sibling donor (MSD) is the treatment of choice, better results are achieved using bone marrow graft. Conditioning regimens and graft-versus-host disease prophylaxis are different in dependence on the underlying disease, age and clinical condition of the patient, type of donor and stem cell graft. Transplantation from MSD is the first-line treatment for children and young adults with SAA. Patients with hemoglobinopathies and inherited bone marrow failure syndromes with available MSD should be referred for transplantation as soon as possible, before the development of serious complications and iron overload-related tissue damage. Indications for HSCT from matched unrelated donor in the treatment of non-malignant hematopoietic disorders are expanding in dependence on very good results in the last two decades. The aim of successfully HSCT is not only to increase the percentage of surviving patients but also to improve the quality of life with the minimum of early complications and late effects.
- MeSH
- Agranulocytosis diagnosis genetics therapy MeSH
- Anemia, Aplastic diagnosis therapy MeSH
- Fanconi Anemia diagnosis therapy MeSH
- Hemoglobinopathies diagnosis classification therapy MeSH
- Transplantation, Homologous MeSH
- Humans MeSH
- Bone Marrow Diseases diagnosis therapy MeSH
- Anemia, Sickle Cell mortality therapy MeSH
- Thalassemia diagnosis therapy MeSH
- Hematopoietic Stem Cell Transplantation * MeSH
- Rare Diseases MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Review MeSH
- MeSH
- Survival Analysis MeSH
- Humans MeSH
- Primary Immunodeficiency Diseases * genetics classification physiopathology therapy MeSH
- Hematopoietic Stem Cell Transplantation * MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
- MeSH
- Phagocyte Bactericidal Dysfunction classification pathology therapy MeSH
- Transplantation, Homologous MeSH
- Humans MeSH
- Lymphohistiocytosis, Hemophagocytic genetics pathology therapy MeSH
- Osteosclerosis therapy MeSH
- Statistics as Topic MeSH
- Hematopoietic Stem Cell Transplantation * MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
Primární imunodeficience (PID) představují heterogenní skupinu vzácných vrozených onemocnění postihujících různé složky imunitního systému. Klinicky se manifestují zpravidla v prvních měsících života zvýšenou náchylností k infekcím, které jsou charakteristické svým atypickým nebo recidivujícím průběhem. Nejzávažnější formou PID jsou těžké kombinované imunodeficience; tyto děti umírají bez léčby obvykle v průběhu prvního roku života. Transplantace kmenových buněk krvetvorby je v současné době účinnou léčebnou metodou u většiny pacientů s PID. Úspěšnost transplantace je do značné míry závislá na včasné diagnóze onemocnění a provedení transplantace před rozvojem závažných infekčních komplikací.
Primary immunodeficiency disease (PID) is a heterogeneous group of rare genetic disorders caused by a number of different gene mutations and characterized by impairment of the innate or adaptive immune systems. Affected infants usually present in the first months of life with atypical or recurrent infections. The most serious disease is severe combined immunodeficiency; without treatment these patients mostly die by the end of the first year of life. Hematopoietic stem cell transplantation is the current treatment of choice for most of the forms of PID. Early diagnosis before the development of serious infections and urgent referral to a specialized center is crucial for successful outcome of transplantation.
