OBJECTIVE: A constitutional disease-causing variant (DCV) in the SMAD4 or BMPR1A genes is present in 40%-60% of patients with juvenile polyposis syndrome (JPS). The aim of this study was to characterize the clinical course and polyp burden in children with DCV-positive JPS compared to DCV-negative JPS. METHODS: Demographic, clinical, genetic, and endoscopic data of children with JPS were compiled from eight international centers in the ESPHGAN/NASPGHAN polyposis working group. RESULTS: A total of 124 children with JPS were included: 69 (56%) DCV-negative and 55 (44%) DCV-positive (53% SMAD4 and 47% BMPR1A) with a median (interquartile range) follow-up of 4 (2.8-6.4) years. DCV-positive children were diagnosed at an older age compared to DCV-negative children [12 (8-15.7) years vs. 5 (4-7) years, respectively, p < 0.001], had a higher frequency of family history of polyposis syndromes (50.9% vs. 1.4%, p < 0.001), experienced a greater frequency of extraintestinal manifestations (27.3% vs. 5.8%, p < 0.001), and underwent more gastrointestinal surgeries (16.4% vs. 1.4%, p = 0.002). The incidence rate ratio for the development of new colonic polyps was 6.15 (95% confidence interval 3.93-9.63, p < 0.001) in the DCV-positive group compared to the DCV-negative group, with an average of 12.2 versus 2 new polyps for every year of follow-up. There was no difference in the burden of polyps between patients with SMAD4 and BMPR1A mutations. CONCLUSIONS: This largest international cohort of pediatric JPS revealed that DCV-positive and DCV-negative children exhibit distinct clinical phenotype. These findings suggest a potential need of differentiated surveillance strategies based upon mutation status.

• MeSH
• dědičné nádorové syndromy * genetika   MeSH
• dítě MeSH
• fenotyp * MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mutace * MeSH
• následné studie MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protein Smad4 * genetika   MeSH
• receptory morfogenetických kostních proteinů typu I * genetika   MeSH
• střevní polypóza * genetika   vrozené   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH

Bone morphogenetic proteins (BMPs) and receptors (BMPR-1A, BMPR-1B, BMPR-2) have been shown to be vital for female reproduction, while their roles in males are poorly described. Our study was undertaken to specify the function of BMPR-1B in steroidogenic enzyme gene expression, testosterone production and reproductive development in male mice, given that Bmpr1b mRNA is expressed in mouse testis and Bmpr1b knockout results in compromised fertility. Male mice were passively immunized for 6 days with anti-BMPR-1B in the presence or absence of exogenous gonadotrophins. We then measured the effects of anti-BMPR-1B on testicular hydroxysteroid dehydrogenase isoforms (Hsd3b1, Hsd3b6, and Hsd17b3) and aromatase (Cyp19) mRNA expression, testicular and serum testosterone levels, and testis and seminal vesicle weight. In vitro testosterone production in response to anti-BMPR-1B was determined using testicular culture, and Leydig cell culture in the presence or absence of gonadotrophins. In Leydig cell culture the contribution of seminiferous tubules and Leydig cells were examined by preconditioning the media with these testicular constituents. In adult mice, anti-BMPR-1B increased testosterone and Hsd3b1 but decreased Hsd3b6 and Cyp19 mRNA. In adult testicular culture and seminiferous tubule conditioned Leydig cell culture, anti-BMPR-1B reduced testosterone, while in normal and Leydig cell conditioned Leydig cell culture it increased testosterone levels. In pubertal mice, anti-BMPR-1B reduced gonadotrophin stimulated seminal vesicle growth. In conclusion, BMPR-1B has specific developmental functions in the autocrine and paracrine regulation of testicular steroidogenic enzyme gene expression and testosterone production in adults and in the development of seminal vesicles during puberty.

• MeSH
• aromatasa metabolismus   MeSH
• exprese genu MeSH
• kostní morfogenetické proteiny metabolismus   MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• pohlavní dospělost MeSH
• receptory kostního morfogenetického proteinu metabolismus   MeSH
• testis * metabolismus   MeSH
• testosteron * MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Hepcidin deficiency leads to iron overload by increased dietary iron uptake and iron release from storage cells. The most frequent mutation in Hfe leads to reduced hepcidin expression and thereby causes iron overload. Recent findings suggested that HFE activates hepcidin expression predominantly via the BMP type I receptor ALK3. Here, we investigated whether HFE exclusively utilizes ALK3 or other signaling mechanisms also. We generated mice with double deficiency of Hfe and hepatocyte-specific Alk3 and compared the iron overload phenotypes of these double knockout mice to single hepatocyte-specific Alk3 deficient or Hfe knockout mice. Double Hfe-/-/hepatic Alk3fl/fl;Alb-Cre knockouts develop a similar iron overload phenotype compared to single hepatocyte-specific Alk3 deficient mice hallmarked by serum iron levels, tissue iron content and hepcidin levels of similar grades. HFE protein levels were increased in Alk3fl/fl;Alb-Cre mice compared to Alk3fl/fl mice, which was caused by iron overload - and not by Alk3 deficiency. The data provide evidence by genetic means that 1. HFE exclusively uses the BMP type I receptor ALK3 to induce hepcidin expression and 2. HFE protein expression is induced by iron overload, which further emphasizes the iron sensing function of HFE.

• MeSH
• hepcidiny * genetika   MeSH
• histokompatibilita - antigeny třídy I genetika   MeSH
• játra metabolismus   MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši MeSH
• přetížení železem * genetika   MeSH
• protein hemochromatózy genetika   MeSH
• receptory morfogenetických kostních proteinů typu I MeSH
• signální transdukce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

TGF-beta superfamily members including bone morphogenetic proteins (BMPs) and their receptors (BMPR-1A, -1B and -2) have been shown to be important for reproductive function in both males and females, while information on the role of BMPs in males is limited. Functional studies on select BMPs and BMP receptors have demonstrated vital roles for these proteins in somatic and germ cell proliferation, steroidogenesis and overall fertility. In order to gain insight into the importance of these genes during postnatal reproductive development in males, our study was undertaken to specify the distribution of BMP and BMPR mRNA in male reproductive and steroidogenic tissues and quantify these genes in the testis using the mouse as our model. We screened testis at two, four, six and eight weeks of age for the expression of ten BMPs and three BMP receptors using RT-qPCR. All three BMP receptor mRNAs - Bmpr1a, Bmpr1b and Bmpr2, and ten BMP mRNAs - Bmp2, Bmp3, Bmp3b, Bmp4, Bmp5, Bmp6, Bmp7, Bmp8a, Bmp8b and Bmp15 were expressed in mouse testis at all stages screened. Testicular expression of genes varied within age groups and at specific developmental stages. Our study establishes an extensive BMP system in mouse reproductive and steroidogenic tissues.

• MeSH
• kostní morfogenetické proteiny metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• receptory kostního morfogenetického proteinu metabolismus   MeSH
• semenné váčky růst a vývoj   MeSH
• stárnutí metabolismus   MeSH
• testis růst a vývoj   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• srovnávací studie MeSH

Plicní arteriální hypertenze je onemocnění, na jehož patofyziologii se podílí řada faktorů, především dysfunkce endotelu, vazokonstrikce, remodelace cév v plicní cirkulaci, trombóza, tvorba tzv. plexiformních lézí. Patofyziologické studie prokázaly význam mediátorů, které se na patologickém procesu v počátcích podílejí. Patří k nim prostacyklin, oxid dusnatý, endotelin 1, serotonin, cytokiny, chemokiny, a především některé mediátory z rodiny transformujícího růstového faktoru β. Práce přináší souhrn inovované klasifikace plicní hypertenze, která byla uvedena do praxe v roce 2013. Tato klasifikace zachovává 5 hlavních skupin: plicní arteriální hypertenze, plicní hypertenze u nemocí levého srdce, u onemocnění plic a při hypoxii, chronická tromboembolická plicní hypertenze a skupina s multifaktoriálním mechanizmem vzniku. Diskutovány jsou změny, které jsou v této verzi klasifikace nové.

Pulmonary hypertension has multifactorial pathophysiology with endothelial dysfunction, vasoconstriction, pulmonary vessel wall remodeling and plexiform lesions contributing to increased pulmonary vascular resistance. Recent studies showed the importance of several mediators in PH pathophysiology, including prostacyclin, nitric oxide, serotonine, endothelin 1, several cytokines, chemokines, as well as members of the transforming growth factor β family (TGF-β). Current article summarizes new classification version of pulmonary hypertension, which was presented at World pulmonary hypertension symposium in 2013. This classification has five main groups with similar pathological findings, hemodynamic characteristics and similar management.

• MeSH
• aktivinové receptory typu II genetika   MeSH
• familiární plicní arteriální hypertenze * etiologie   genetika   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemoci pojiva komplikace   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• plicní hypertenze * chemicky indukované   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• receptory morfogenetických kostních proteinů typu II * MeSH
• vrozené srdeční vady komplikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Matriptase-2, a membrane protein encoded by the Tmprss6 gene, is a negative regulator of hepcidin expression. Although matriptase-2 has been proposed to cleave membrane hemojuvelin, we have recently found decreased hemojuvelin protein levels in Tmprss6 -/- mice. The purpose of this study was to confirm this observation by determining hemojuvelin protein levels in another strain of mice with disrupted Tmprss6 gene, and to determine the effect of matriptase-2 deficiency on the expression of other membrane proteins participating in the bone morphogenetic protein signal transduction. Mask mice, which lack the proteolytic domain of matriptase-2, displayed decreased liver hemojuvelin protein content, while Id1 mRNA level, an indicator of hemojuvelin-dependent signal transduction, was increased. Protein levels of bone morphogenetic protein receptors Alk3 and Acvr2a were unchanged, and transferrin receptor 2 and neogenin protein levels were slightly decreased. The results confirm that the loss of matriptase-2 increases bone morphogenetic protein-dependent signaling, while paradoxically decreasing liver hemojuvelin protein content. The regulation of transferrin receptor 2 protein levels by transferrin saturation was not affected in mask mice. How the loss of matriptase-2 proteolytic activity leads to decreased hemojuvelin protein levels is at present unclear.

• MeSH
• aktivinové receptory typu II metabolismus   MeSH
• deficit železa MeSH
• down regulace MeSH
• inhibitor diferenciace 1 genetika   metabolismus   MeSH
• injekce intraperitoneální MeSH
• játra účinky léků   metabolismus   MeSH
• membránové proteiny nedostatek   genetika   metabolismus   MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši MeSH
• receptory morfogenetických kostních proteinů typu I metabolismus   MeSH
• receptory transferinu metabolismus   MeSH
• serinové endopeptidasy nedostatek   genetika   MeSH
• železo-dextranový komplex aplikace a dávkování   MeSH
• železo MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Juvenilný polypózny syndróm (JPS) je autozomálne dominantné ochorenie, charakterizované výskytom juvenilných polypov a predispozíciou k nádorom gastrointestinálneho traktu (GIT). Typickým znakom juvenilných polypov, ktorý absentuje u iných syndrómov s predispozíciou ku kolorektálnym karcinómom, sú cysticky dilatované žliazky vyplnené mucinóznym sekrétom. Kauzálnou príčinou vzniku tohto ochorenia sú zárodočné mutácie génov SMAD4 a BMPR1A, ktoré možno nájsť až u 40 % pacientov s JPS. Hereditárna hemoragická teleangiektázia (HHT) a vyššia frekvencia polypov v žalúdku je spájaná hlavne s mutáciami génu SMAD4.

Juvenile polyposis syndrome (JPS) is an autosomal dominant disorder characterized by the occurrence of juvenile polyps and predisposition to cancer of the gastrointestinal tract (GIT). Characteristic feature of juvenile polyps are irregular cystic glands filled with mucus not observed in other colorectal cancer syndromes. Germline mutations in the SMAD4 and BMPR1A genes are found in 40% of the JP individuals. Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) and higher frequency of gastric polyposis are associated mostly with SMAD4 mutations.

• MeSH
• dítě MeSH
• familiární adenomatózní polypóza diagnóza   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• financování organizované MeSH
• gastrointestinální nádory genetika   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• genetické testování metody   využití   MeSH
• hereditární hemoragická teleangiektazie genetika   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• klinický obraz nemoci MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• preventivní lékařství metody   trendy   MeSH
• protein Smad4 genetika   izolace a purifikace   MeSH
• receptory morfogenetických kostních proteinů typu I genetika   izolace a purifikace   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• typy dědičnosti genetika   MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH

Rat hypodactyly (hd) is an autosomal recessive mutation manifesting in homozygotes as reduction or loss of digits II and III. We mapped the hd allele to a short segment of chromosome 10, containing 16 genes. None of these genes has been shown to influence limb development yet. In situ hybridization showed no changes in several important patterning genes (Shh, Fgf8, Bmp2, 4, 7). However, we found that expression of cartilage condensation marker Sox9, and Bmp receptor Bmpr1b (acting as an upstream activator of Sox9 expression) is absent from the subepithelial mesenchyme of the digit condensations II and III. The failure of the chondrogenic condensations to extend towards the subepithelial mesenchyme may reduce the size of digit primordia and underlie the subsequent loss of phalanges and reduction of metacarpals/metatarsals in hd rats.

• MeSH
• embryo savčí anatomie a histologie   metabolismus   MeSH
• fenotyp MeSH
• financování organizované MeSH
• homeodoménové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• končetinové pupeny abnormality   metabolismus   MeSH
• končetiny MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• mutace MeSH
• potkani Wistar MeSH
• receptory morfogenetických kostních proteinů typu I genetika   metabolismus   MeSH
• rozvržení tělního plánu genetika   MeSH
• transkripční faktor SOX9 genetika   metabolismus   MeSH
• vývojová regulace genové exprese MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Plicní arteriální hypertenze je onemocnění, jehož příznaky se v průběhu času zhoršují a které může vést až ke smrti pacienta. V průběhu posledních deseti let došlo v jeho léčbě k významnému pokroku. Účinná terapie vyžaduje včasné rozpoznání, stanovení správné diagnózy a volbu vhodného terapeutického postupu. I přes pokroky v léčbě stále zůstávají některé problémy, které brání dosažení optimálních výsledků. Tento článek shrnuje patobiologické mechanismy způsobující plicní arteriální hypertenzi, včetně její genetické podstaty a molekulárních a buněčných mechanismů, které se při její manifestaci uplatňují, a popisuje také její klinické projevy a rozdělení. Autoři dále uvádějí zavedené postupy sloužící k hodnocení onemocnění a jeho léčby s důrazem na možné využití blokátorů kalciových kanálů, analog prostacyklinů a inhibitorů fosfodiesterázy 5. Autoři se také zabývají stále nevyřešenými otázkami, které mohou strategii léčby komplikovat, např. jaký je klinický význam mírné či námahové plicní arteriální hypertenze. Ukazují také směry, jak léčbu v budoucnosti zdokonalit, např. užitím kombinované léčby, hodnocením výsledků terapie a hledáním dalších farmakologických možností.

Pulmonary arterial hypertension is a progressive, symptomatic, and ultimately fatal disorder for which substantial advances in treatment have been made during the past decade. Effective management requires timely recognition and accurate diagnosis of the disorder and appropriate selection among therapeutic alternatives. Despite progress in treatment, obstacles remain that impede the achievement of optimal outcomes. The current article provides an overview of the pathobiologic mechanisms of pulmonary arterial hypertension, including genetic substrates and molecular and cellular mechanisms, and describes the clinical manifestations and classification of pulmonary arterial hypertension. The article also reviews established approaches to evaluation and treatment, with emphasis on the appropriate application of calcium channel blockers, prostacyclin analogues, endothelin receptor antagonists, and phosphodiesterase 5 inhibitors. In addition, the authors discuss unresolved issues that may complicate patient management, such as the clinical importance of mild or exercise-related pulmonary arterial hypertension, and they identify avenues by which treatment may advance in the future through the use of combination treatment, outcomes assessment, and exploration of alternative pharmacologic strategies.

• MeSH
• aktivinové receptory typu II genetika   MeSH
• algoritmy MeSH
• antagonisté endotelinového receptoru MeSH
• antihypertenziva terapeutické užití   MeSH
• blokátory kalciových kanálů terapeutické užití   MeSH
• cvičení MeSH
• inhibitory fosfodiesteras terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• nestabilní angina pectoris etiologie   MeSH
• plicní hypertenze MeSH
• pojistné krytí MeSH
• receptory endotelinů MeSH
• receptory morfogenetických kostních proteinů typu II genetika   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• synkopa etiologie   MeSH
• těhotenství MeSH
• zdravotní pojištění MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Chronická onemocnění ledvin progredují do terminálního selhání ledvin i po stabilizaci základního onemocnění. Mechanizmus progrese stále není zcela jasný. Vedle glomerulární hypertenze může hrát roli i poškození tubulů a renálního intersticia v důsledku proteinurie a nebo přímé poškození podocytů. Progresi chronické renální insuficience lze zpomalit optimální kontrolou krevního tlaku a podáváním inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu či antagonistů angiotenzinu. Experimentální studie ukazují, že v některých případech lze např. podáváním BMP-7 nebo HGF dosáhnout i regrese glomerulosklerózy a zlepšení renální funkce.

Chronic kidney disease frequently progresses to end-stage renal failure even after the stabilization of the underlying renal disease. Mechanism of the progression still remains not completely elucidated. Except from glomerular hypertension both tubular and interstitial damage due to proteinuria and direct damage to the podocytes were suggested as potential culprits. Progression of chronic renal failure can be slowed down by the optimal control of the blood pressure and by the administration of angiotensin enzyme inhibitors and angiotensin antagonists. Experimental studies suggest that even regression of glomerulosclerosis and improvement of the renal function may be achieved, e. g. by the administration of BMP-7 or HGF.

• MeSH
• chronická nemoc MeSH
• inhibitory ACE farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci ledvin klasifikace   komplikace   patofyziologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protoonkogenní proteiny c-met terapeutické užití   MeSH
• receptory kostního morfogenetického proteinu terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH