Pulmonary arterial hypertension (PAH) remains a disease with limited therapeutic options and dismal prognosis. Despite its etiologic heterogeneity, the underlying unifying pathophysiology is characterized by increased vascular tone and adverse remodeling of the pulmonary circulation. Myeloperoxidase (MPO), an enzyme abundantly expressed in neutrophils, has potent vasoconstrictive and profibrotic properties, thus qualifying as a potential contributor to this disease. Here, we sought to investigate whether MPO is causally linked to the pathophysiology of PAH. Investigation of 2 independent clinical cohorts revealed that MPO plasma levels were elevated in subjects with PAH and predicted adverse outcome. Experimental analyses showed that, upon hypoxia, right ventricular pressure was less increased in Mpo-/- than in WT mice. The hypoxia-induced activation of the Rho-kinase pathway, a critical subcellular signaling pathway yielding vasoconstriction and structural vascular remodeling, was blunted in Mpo-/- mice. Mice subjected to i.v. infusion of MPO revealed activation of Rho-kinase and increased right ventricular pressure, which was prevented by coinfusion of the Rho-kinase inhibitor Y-27632. In the Sugen5416/hypoxia rat model, PAH was attenuated by the MPO inhibitor AZM198. The current data demonstrate a tight mechanistic link between MPO, the activation of Rho-kinase, and adverse pulmonary vascular function, thus pointing toward a potentially novel avenue of treatment.
- MeSH
- amidy aplikace a dávkování MeSH
- arteria pulmonalis patologie patofyziologie MeSH
- dospělí MeSH
- hypoxie krev etiologie patologie MeSH
- intravenózní infuze MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- kinázy asociované s rho antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- kohortové studie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- peroxidasa aplikace a dávkování krev metabolismus MeSH
- plíce patologie MeSH
- plicní hypertenze krev mortalita patologie patofyziologie MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- pyridiny aplikace a dávkování MeSH
- rekombinantní proteiny aplikace a dávkování krev metabolismus MeSH
- remodelace cév účinky léků fyziologie MeSH
- vazokonstrikce účinky léků fyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
The effect of blocking the first and rate-limiting step in renin-angiotensin cascade on the renal function in ischemia reperfusion injury has not been previously investigated. We investigated the effect of aliskiren, the first approved direct oral renin inhibitor, on the alterations in renal functional parameters in this condition. Wistar rats underwent left renal ischemia for 40 min. Group-1 received normal saline whereas Group-2 received aliskiren (30 mg/kg/day) by gavage for 6 days commencing one day before IRI. The hemodynamic and tubular functions and gene expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and plasminogen activating inhibitor (PAI-1) in the right and left kidneys were measured five days following the IRI. Comparing Group-1 and Group-2, the left renal blood flow was significantly higher in Group-2 (1.28+/-0.36 vs. 0.39+/-0.05, P=0.007). Left kidney glomerular filtration rate was also higher in Group-2 but did not reach statistical significance (0.18+/-0.05 vs. 0.10+/-0.02, P=0.07). The left renal FE(Na) was significantly lower in Group-2 (29.9+/-6.4 vs. 49.7+/-7.8, P=0.03). Aliskiren also caused a significant decrease in the gene expression of both NGAL and PAI-1 in the left ischemic kidney. In conclusions, the administration of aliskiren before and after IRI appears to have ameliorated the IRI effect on the total renal artery blood flow, fractional excretion of sodium and gene expression of both NGAL and PAI-1 indicating a renoprotective effects in IRI.
- MeSH
- amidy aplikace a dávkování MeSH
- fumaráty aplikace a dávkování MeSH
- hodnoty glomerulární filtrace účinky léků MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- ledvinné látky aplikace a dávkování MeSH
- ledviny účinky léků patofyziologie MeSH
- nemoci ledvin farmakoterapie patofyziologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- renální oběh účinky léků MeSH
- renin-angiotensin systém účinky léků MeSH
- renin antagonisté a inhibitory MeSH
- reperfuzní poškození patofyziologie prevence a kontrola MeSH
- výsledek terapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- amidy aplikace a dávkování kontraindikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antihypertenziva aplikace a dávkování kontraindikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- blokátory kalciových kanálů terapeutické užití MeSH
- blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II terapeutické užití MeSH
- inhibitory ACE * kontraindikace terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- měření krevního tlaku kontraindikace normy škodlivé účinky MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- MeSH
- amidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Evropská unie MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- fumaráty aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory protonové pumpy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- ketoprofen aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kontrola léčiv a omamných látek metody MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv prevence a kontrola MeSH
- sulfonamidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- vládní organizace MeSH
- zákonodárství lékové využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- MeSH
- amidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus 2. typu komplikace MeSH
- fumaráty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- hypertenze farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- kardiovaskulární nemoci etiologie prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- primární prevence metody MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Farmakoterapie esenciální arteriální hypertenze představuje účinnou prevenci rozvoje remodelace myokardu a vzniku chronického srdečního selhání (CHSS). Pokud není i při zavedené farmakoterapii CHSS krevní tlak dobře kontrolován, je vždy indikace k dalšímu léčebnému ovlivnění. K dispozici je kombinační léčba inhibitory RAAS systému, ACE-I a ARB za přísné kontroly kalemie a ledvinových funkcí. Z toho postupu mají prospěch zejména pacienti s nadějí na reverzní remodelaci myokardu a nemocní v pokročilejších fázích onemocnění dlouhodobě léčeni ACE-I, u nichž předpokládáme fenomén úniku. Novou velmi nadějnou možnost představuje přidání přímého inhibitoru reninu-aliskirenu, jehož efekt na ovlivnění mortality nemocných s CHSS musí být ještě potvrzen. Pokud nelze kombinovanou blokádou RAAS dosáhnout normalizace krevního tlaku, nebo není tato léčba tolerována, přichází v úvahu přidání amlodipinu. Centrální sympatolytika nejsou vhodná. Podstatné je vyloučit možnou odstranitelnou příčinu hypertenze.
Pharmacotherapy of the essential hypertension is the effective prevention of the development of chronic heart failure (CHF). If blood pressure is not even in the complete heart failure pharmacotherapy well controlled, it is the indication for further therapeutic influence. A combination of treatment is available – with inhibitors of RAAS system, ACE-I and ARB under strict control of potassium levels and renal functions. This approach will benefit in particular patients with hope to myocardial reverse remodeling and in patiens in advanced stages of a disease, receiving ACE-I in the long term with assumptive escape phenomenon. New option is to add a renin-direct inhibitor aliskiren, whose effect on the mortality must still be confirmed. If we cannot achieve normalisation of blood presure despite combined block of RAAS or is this treatment intolerable, addition of amlodipine is possible. Central sympathetic inhibitors are not advisable. It is essential to exclude a secondary hypertension.
- Klíčová slova
- aliskiren, systém, RAAS, fenomén úniku, reverzní remodelace myokardu,
- MeSH
- amidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- antihypertenziva aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- fumaráty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hypertenze farmakoterapie patofyziologie prevence a kontrola MeSH
- inhibitory ACE aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- krevní tlak účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- renin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- srdeční selhání farmakoterapie patofyziologie prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- amidy * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- fibrilace síní farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- financování organizované MeSH
- fumaráty * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hypertenze farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- infarkt myokardu farmakoterapie terapie MeSH
- inhibitory ACE aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci * farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- nemoci ledvin farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- renin-angiotensin systém * fyziologie účinky léků MeSH
- renin antagonisté a inhibitory škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- srdeční selhání farmakoterapie terapie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- amidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- diabetické nefropatie farmakoterapie MeSH
- fumaráty aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- hodnocení léčiv metody využití MeSH
- hypertenze farmakoterapie MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- měření krevního tlaku MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- prospektivní studie MeSH
- ramipril aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- renin-angiotensin systém účinky léků MeSH
- srdeční selhání farmakoterapie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Inhibice osy renin-angiotensin- aldosteron (RAAS) hraje významnou úlohu nejenom v léčbě hypertenze, ale je důležitá i v prevenci a léčbě diabetické nefropatie. Třebaže příznivý účinek byl zaznamenán u dnes komerčně dostupných ACE inhibitorů či sartanů, z dlouhodobého hlediska se nedaří progresi zcela zastavit a nebo dokonce zvrátit, což je mnohdy vysvětlováno nedostatečnou inhibicí systému RAAS. Vyvstává tak zcela logický předpoklad, podle kterého by iniciální blokáda reninu měla být provázena lepšími klinickými výsledky. Látkou s takovým účinkem, která je v České republice registrována, je aliskiren. Na možnou příznivou úlohu podávání aliskirenu v prevenci nefropatie bylo upozorňováno ještě dříve, než tato látka vstoupila na český farmaceutický trh. K dispozici jsou proto výsledky z animálních modelů i z klinických studií.
