Colorectal cancer, one of the most frequent types of cancer worldwide, has a high mortality rate. Irinotecan (CPT-11) has been approved for the treatment of advanced or metastatic disease either as a single agent or, more commonly, as part of combined chemotherapeutic regimens. Treatment with irinotecan is often accompanied by severe toxicity (e.g. neutropenia and diarrhea) that can result in treatment interruption or cessation, thus jeopardizing the patient's prognosis and quality of life. Irinotecan is bioactivated into its metabolite SN-38, which is subsequently detoxified by uridine diphosphate-glucuronosyl transferases (mainly UGT1A1). Further, ABC transporters (i.e. ABCB1, ABCC1-ABCC6, and ABCG2) are responsible for drug efflux into bile and urine whereas OATP transporters (SLCO1B1) enable its influx from blood into hepatocytes. Genetic polymorphisms in these enzymes/pumps may result in increased systemic SN-38 level, directly correlating with toxicity. Contemporary research is focused on the clinical implementation of genetic screenings for validated gene variations prior to treatment onset, allowing tailored individual doses or treatment regimens.

• MeSH
• ABC transportéry genetika   MeSH
• farmakogenetika trendy   MeSH
• genotyp MeSH
• glukuronosyltransferasa genetika   MeSH
• individualizovaná medicína trendy   MeSH
• irinotekan škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• metabolická inaktivace genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv genetika   patologie   MeSH
• polypeptid C přenášející organické anionty genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Drug-induced cardiotoxicity is a serious problem associated with the administration of many drugs. MicroRNAs (miRNAs) have been reported to be affected by drugs and other xenobiotics, and the potential of miRNAs as biomarkers and diagnostic tools has been considered. In recent years, an association of certain miRNAs with the cardiotoxicity of some drugs, namely anthracyclines, bevacizumab, cyclosporine A and isoprenaline, has already been found. This review article summarizes available information about the changes in miRNA levels induced by cardiotoxic drugs. Three aspects are discussed: the altered expression of miRNAs in the heart upon treatment with cardiotoxic drugs, circulating miRNAs as promising early biomarkers of cardiotoxicity, and the potential of miRNAs in the prevention and/or attenuation of drug-induced cardiotoxicity. The targeted changes in the level of certain miRNAs by antagomiRs and miRNA mimics are also described and evaluated. In addition, the cardioprotective mechanism of various natural compounds via their effect on miRNA levels are examined.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• kardiotoxicita diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv diagnóza   genetika   MeSH
• srdce účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• antipsychotika farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• epigenomika MeSH
• farmakogenetika * metody   MeSH
• klozapin * farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv genetika   MeSH
• schizofrenie farmakoterapie   MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• hypoglykemie * diagnóza   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• hypoglykemika klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína metody   trendy   MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inzulin škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   škodlivé účinky   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• metformin škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * enzymologie   genetika   metabolismus   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• sulfonylmočovinové sloučeniny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transportní proteiny pro sodík a glukosu antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Haloperidol (HP) je látka ze skupiny incizivních antipsychotik (dříve označovaných neuroleptika). Je užíván k symptomatické léčbě schizofrenních, schizoafektivních a afektivních psychóz, k potlačení neklidu, agitovanosti a agresivity. Při dlouhodobém užívání se u pacientů objevovaly závažné vedlejší účinky. Jednalo se zejména o těžké postižení extrapyramidových nervových drah a následné poruchy mobility pacientů, tardivní dyskinezi (TD), prodloužení QT intervalu, výskyt arytmií a náhlé srdeční smrti. Bylo zjištěno, že v incidenci extrapyramidových poruch existují výrazné interindividuální rozdíly. Možným mechanismem cytotoxicity HP je působení oxidativního stresu. U pacientů s extrapyramidovými příznaky někdy dochází k vymizení příznaků po podání vitaminu E a jiných v tucích rozpustných antioxidantů, což je v souladu s teorií, že za vedlejší účinky HP je zodpovědná zejména peroxidace membránových lipidů. HP je antagonista dopaminu a jeho hlavním místem účinku je dopaminový receptor D2 (DRD2). HP nemá vliv pouze na signalizaci pomocí tohoto receptoru, ale ovlivňuje také jeho expresi a rovněž expresi dalších genů.

Haloperidol (HP) is the most potent neuroleptic agent which has been widely used not only in psychiatric patients but also in patients with other diagnoses, mainly geriatric and surgical, for the control of severe agitation, e.g. after general anaesthesia. Haloperidol was considered to be a safe drug, but unfortunately its therapeutic effects also come with severe extrapyramidal side effects, resulting in movement disorders, tardive dyskinesia, prolonging of the corrected QT interval which can cause severe arrhythmias such as Torsade de Pointes (TdP) and eventually result in sudden cardiac death. Large interindividual differences in the incidence of side effects have been demonstrated. The possible mechanism of HP cytotoxicity is an effect of oxidative stress, especially peroxidation of membrane lipids. Support for lipid peroxidative damage in patients with movement disorders comes from reports of amelioration of TD after treatment with vitamin E, or other lipid soluble antioxidants. HP is a dopamine antagonist and its major site of action is the dopamine D2 receptor (DRD2), which exhibits high affinity for the drug. It was found that HP affects not only DRD2 signalisation, but also the expression of DRD2 and other genes.

• Klíčová slova
• molekulární mechanismy,
• MeSH
• antagonisté dopaminu farmakologie   MeSH
• antipsychotika MeSH
• haloperidol * farmakologie   chemie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kardiotoxicita MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * etiologie   genetika   patofyziologie   MeSH
• oxidační stres * fyziologie   účinky léků   MeSH
• reaktivní formy kyslíku MeSH
• receptory dopaminu D2 genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

PURPOSE: Decreased 5-fluorouracil catabolism has been considered a major factor contributing to fluoropyrimidine (FP)-related toxicity. Alterations in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene coding for the first and rate-limiting enzyme of FP catabolic pathway could explain toxicity in only a limited proportion of FP-treated patients. The importance of gene variants in dihydropyrimidinase (DPYS) coding for subsequent catabolic enzyme of FP degradation is not fully understood. METHODS: We performed genotyping of DPYS based on denaturing high-performance liquid chromatography in 113 cancer patients including 67 with severe FP-related toxicity and 46 without toxicity excellently tolerating FPs treatment. RESULTS: We detected nine DPYS variants including four located in non-coding sequence (c.-1T>C, IVS1+34C>G, IVS1-58T>C, and novel IVS4+11G>T), four silent (c.15G>A, c.216C>T, and novel c.105C>T and c.324C>A), and one novel missense variant c.1441C>T (p.R481W). All novel alterations were detected once only in patients without toxicity. The c.-1T>C and IVS1-58T>C variants were found to modify the risk of toxicity. The CC carriers of the c.-1C alleles were at higher risk of mucositis (OR = 4.13; 95% CI = 1.51-11.31; P = 0.006) and gastrointestinal toxicity (OR = 3.54; 95% CI = 1.59-7.88; P = 0.002), whereas the presence of the IVS1-58C allele decreased the risk of gastrointestinal toxicity (OR = 0.4; 95% CI = 0.17-0.93; P = 0.03) and leucopenia (OR = 0.29; 95% CI = 0.08-1.01; P = 0.05). CONCLUSIONS: Our results indicate that missense and nonsense variants in DPYS are infrequent, however, the development of serious primarily gastrointestinal toxicity could be influenced by non-coding DPYS sequence variants c.-1T>C and IVS1-58T>C.

• MeSH
• alely MeSH
• amidohydrolasy genetika   metabolismus   MeSH
• antimetabolity antitumorózní metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• dospělí MeSH
• fluorouracil metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• frekvence genu MeSH
• genotyp MeSH
• haplotypy MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv genetika   chemicky indukované   MeSH
• odds ratio MeSH
• rozdělení chí kvadrát MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• bilirubin genetika   krev   metabolismus   MeSH
• familiární hyperbilirubinemie etiologie   genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci etiologie   genetika   MeSH
• Gilbertova nemoc etiologie   genetika   MeSH
• glukuronosyltransferasa genetika   krev   MeSH
• hem metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv etiologie   genetika   MeSH
• oxidační stres imunologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• abstrakty MeSH

• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• fluorouracil škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• geny MeSH
• lidé MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• mutační analýza DNA statistika a číselné údaje   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv genetika   MeSH
• pyrimidiny metabolismus   MeSH
• sloučeniny fluoru MeSH
• testy toxicity MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH