Súčasná konvenčná liečba generalizovanej myasténie gravis (gMG) má rôzne úskalia - neskorší nástup účinku niektorých liečiv, výskyt nežiaducich účinkov limitujúcich samotnú liečbu aj kvalitu života pacienta, nedostatočná účinnosť u malej skupiny pacientov. Preto sa vyvíjajú liečivá cielene ovplyvňujúce časti imunitného systému, ktoré sú v jednoznačnej kauzálnej súvislosti s etiopatogenézou MG. Výhodou týchto liekov je ich vysoká účinnosť a dobrý bezpečnostný profil. Ako sľubná terapeutická možnosť sa javia aj inhibítory komplementu, ktorý sa uplatňuje pri etiopatogenéze MG s pozitivitou protilátok proti acetylcholínovému receptoru (AChR). V našej práci opisujeme mechanizmus účinku ekulizumabu a ravulizumabu, prezentujeme výsledky klinických štúdií a ich liekový profil.

The current conventional treatment of generalized myasthenia gravis (gMG) has various pitfalls - later onset of effect of some drugs, occurrence of adverse effects limiting the treatment itself and the patient's quality of life, lack of effectiveness in a small group of patients. Therefore, new drugs are being developed that specifically affect parts of the immune system that are in a clear causal connection with the MG etiopathogenesis. The advantage of these drugs is their high efficiency and good safety profile. Complement inhibitors, which are used in the etiopathogenesis of MG with positivity of antibodies against the acetylcholine receptor (AChR), also appear as a promising therapeutic option. In our work, we describe the mechanism of action of eculizumab and ravulizumab, present the results of clinical studies and their drug profile.

• Klíčová slova
• ravulizumab, ekulizumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• komplement C5 účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• myasthenia gravis * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

INTRODUCTION: Hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is complement-mediated due to the lack of complement inhibitors in the hemopoietic cell membranes, making complement inhibition the best approach to manage PNH. Three complement inhibitors are approved by the European Medicines Agency as targeted therapy for PNH: eculizumab and ravulizumab, two humanized monoclonal antibodies targeting the same complement 5 (C5) epitope, approved in 2007 and 2019, respectively, and the more recently approved cyclic peptide, the complement 3 (C3) inhibitor pegcetacoplan. Although national and international PNH treatment guidelines exist, they do not take into consideration the latest clinical trial evidence. Given the lack of evidence-based data for some clinical situations encountered in real life, we identified specific populations of patients who may benefit from switching to proximal C3 from terminal C5 inhibition. METHODS: The expert recommendations presented here were created using a Delphi-like process by a group of expert PNH specialists across Central Europe. Based on an initial advisory board meeting discussion, recommendations were prepared and reviewed as part of a Delphi survey to test agreement. RESULTS: Using a systematic approach, literature databases were searched for relevant studies, and 50 articles were reviewed by the experts and included as supporting evidence. CONCLUSION: Implementation of these recommendations uniformly across healthcare institutions will promote the best use of complement inhibition in managing PNH, and has the potential to positively impact patient outcomes in Central Europe and worldwide.

• MeSH
• inhibitory komplementu terapeutické užití   metabolismus   MeSH
• komplement C3 metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• komplement C5 terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   MeSH
• znalecký posudek MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• systematický přehled MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

Infection with the SARS-CoV-2 virus (COVID-19 disease) can cause a wide range of clinical situations - from an asymptomatic state to fatal outcomes. In cases of serious clinical manifestations, the underlying mechanisms involve a number of immune cells and stromal cells as well as their products such as pro-inflammatory interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha that ultimately cause the cytokine storm. The situation of overproduction of pro-inflammatory cytokines is somewhat similar to, though in a mild form, health conditions in obesity and related metabolic disorders like type-2 diabetes, which are also considered important risk factors for severe illness in COVID-19. Interestingly, neutrophils perhaps play a significant role in this pathogenesis. On the other hand, it is thought that COVID-19-related critical illness is associated with pathological hyperactivity of the complement system and coagulopathy. Although the precise molecular interactions between the complement and coagulation systems are not clear, we observe an intimate cross-talk between these two systems in critically ill COVID-19 patients. It is believed that both of these biological systems are connected with the cytokine storm in severe COVID-19 disease and actively participate in this vicious cycle. In order to hinder the pathological progression of COVID-19, a number of anticoagulation agents and complement inhibitors have been used with varying success. Among these drugs, low molecular weight heparin enoxaparin, factor Xa inhibitor apixaban, and complement C5 inhibitor eculizumab have been commonly used in patients with COVID-19. Our overall experience might help us in the future to tackle any such conditions.

• MeSH
• COVID-19 * MeSH
• cytokiny MeSH
• imunologické faktory MeSH
• inhibitory komplementu MeSH
• komplement C5 MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• SARS-CoV-2 MeSH
• syndrom uvolnění cytokinů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Cíl: Paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH) představuje vzácné, ale závažné onemocnění krvetvorby způsobené nedostatkem přirozených inhibitorů aktivace komplementu na povrchu buněk projevující se intravaskulární hemolýzou, trombotickými komplikacemi a selháním kostní dřeně. Zavedení léčebného podávání inhibitorů komplementu znamenalo zásadní obrat v prognóze nemocných s PNH. Naše studie shrnuje zkušenosti s podáváním inhibitorů komplementu v ÚHKT v Praze. Soubor nemocných a léčba: Dvacet jedna nemocných s hemolytickou formou PNH bylo léčeno podáním inhibitorů C5 složky komplementu eculizumabu či ravulizumabu. Indikačními kritérii byla recidivující manifestní hemolýza s hodnotami hemoglobinu (Hb) < 100 g/l a event. transfuzní závislost, prodělaná trombotická komplikace či přítomnost renálního selhání. Léčebná odpověď byla měřená vzestupem hodnot Hb, vymizením transfuzní závislosti a poklesem počtu retikulocytů a hodnot LDH. Nemocní s nedostatečnou odpovědí na C5 inhibitor byli převedeni na léčbu inhibitorem C3 složky komplementu pegcetacoplanem. Výsledky: Odpověď na léčbu C5 inhibitorem byla přítomna u 13 z 21 nemocných (61,6 %), 8 nemocných nedosáhlo požadované léčebné odpovědi, u 2 z nich došlo k rozvoji myelodysplastického syndromu (MDS). Šest nemocných s nedostatečnou odpovědí na C5 inhibitor bylo převedeno na léčbu inhibitorem C3 složky komplementu pegcetacoplanem, léčebná odpověď byla přítomna u všech nemocných. Celkem odpovědělo na léčbu inhibitory komplementu 85,1 % nemocných. U žádného z nemocných nebyla při léčbě pozorována trombotická komplikace, tzv. průlomová hemolýza se vyskytla u 6 nemocných (19 %). Průměrná délka přežití činí v současnosti 80,5 měsíce (6,6 roku), pravděpodobnost přežití 10 let a 15 let je 100 %, resp. 79 %. Závěr: Léčba inhibitory komplementu zásadně zlepšila prognózu nemocných s PNH a naše výsledky ukazují v souladu s výsledky jiných studií, že v současnosti přežívají téměř všichni léčení nemocní 10 a více let.

Introduction: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria represents a rare but serious disorder of hematopoiesis. A deficiency in natural complement inhibitors results in intravascular hemolysis, hemoglobinuria, thrombotic complications and bone marrow failure. Introduction of complement inhibitors in the treatment of PNH completely changed the prognosis of the patients. Our study summarizes experience with the treatment of PNH patients using complement inhibitors in Institute of Hematology in Prague. Patients and treatment: Twenty-one patients with hemolytic PNH were treated with C5 complement inhibitors eculizumab or ravulizumab. Indication criteria were recurrent hemolysis with Hb < 100 g/l +/- transfusion dependency, thrombotic complications or chronic kidney disease. Criteria of treatment response were: increase in Hb level, decrease of number of RBC transfusions or transfusion independence and decrease of RTC count and LDH level. Patients with insufficient response to C5 inhibitors were switched to treatment with C3 inhibitor pegcetacoplan. Results: Response to the C5 inhibitors was present in 13 out of 21 patients (61,6%), 8 patients did not achieve sufficient response to the treatment, 2 of them developed myelodysplastic syndrome (MDS). Six patients not responding to C5 inhibitors were switched to C3 inhibitor, the treatment response was present in all of them. Taken together, 85,1% of patients responded to complement inhibitor treatment. No thrombotic complications were observed during the treatment, Breakthrough hemolysis occurred in 6 patients (19%). Median survival of treated patients is currently 80,5 months (6,6 years), estimated 10 years and 15 years survival are 100% and 79% respectively. Conclusions: Treatment with complement inhibitors substantially improved prognosis of PNH patients and our results show (similarly as other studies) that currently almost all treated patients may survive 10 years or more.

• Klíčová slova
• eculizumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Blood-feeding insects inject potent salivary components including complement inhibitors into their host's skin to acquire a blood meal. Sand fly saliva was shown to inhibit the classical pathway of complement; however, the molecular identity of the inhibitor remains unknown. Here, we identified SALO as the classical pathway complement inhibitor. SALO, an 11 kDa protein, has no homology to proteins of any other organism apart from New World sand flies. rSALO anti-complement activity has the same chromatographic properties as the Lu. longipalpis salivary gland homogenate (SGH)counterparts and anti-rSALO antibodies blocked the classical pathway complement activity of rSALO and SGH. Both rSALO and SGH inhibited C4b deposition and cleavage of C4. rSALO, however, did not inhibit the protease activity of C1s nor the enzymatic activity of factor Xa, uPA, thrombin, kallikrein, trypsin and plasmin. Importantly, rSALO did not inhibit the alternative or the lectin pathway of complement. In conclusion our data shows that SALO is a specific classical pathway complement inhibitor present in the saliva of Lu. longipalpis. Importantly, due to its small size and specificity, SALO may offer a therapeutic alternative for complement classical pathway-mediated pathogenic effects in human diseases.

• MeSH
• aktivace komplementu účinky léků   MeSH
• hmyzí proteiny farmakologie   MeSH
• inhibitory komplementu farmakologie   MeSH
• klasická dráha komplementu účinky léků   MeSH
• komplement 4 antagonisté a inhibitory   imunologie   metabolismus   MeSH
• komplement C1 antagonisté a inhibitory   imunologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• Psychodidae imunologie   metabolismus   MeSH
• rekombinantní proteiny farmakologie   MeSH
• sliny metabolismus   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH

U těžších forem generalizované myasthenia gravis, s prokázanými protilátkami proti acetylcholinovému receptoru, může již být v indikovaných případech zvážena nová léčba inhibitory C5 složky komplementu. Tímto zásahem do komplementové kaskády zabrání nové léky formování membrány atakujícího komplexu, což významně sníží destrukci nervosvalové ploténky. Jejich efekt je prokázán studiemi fáze III kontrolovanými placebem. Vedle jasného setrvalého efektu léčby na průběh choroby mají tato léčiva i dobrý bezpečnostní profil a výrazně rychlejší nástup účinku oproti standardní imunosupresivní terapii. Jen je při této léčbě zvýšeno riziko infekce způsobené Neisseria meningitidis, a proto je očkování proti tomuto agens povinné.

In more active forms of generalized myasthenia gravis with positive antibodies against the acetylcholine receptor, a novel treatment with C5 complement inhibitors can already be considered in indicated cases. By interfering with the complement cascade, the novel drugs prevent the formation of the membrane attacking complex, thus significantly reducing the destruction of the neuromuscular plate. Their effect is proven by placebo‐controlled phase 3 studies. In addition to the clear persistent effect on the course of disease, the treatment also has a good safety profile and significantly faster onset of action compared to standard immunosuppressive treatment. The only “drawback” consists of mandatory vaccination against Neisseria meningitidis since the risk of infection with this agent is increased during the above mentioned therapy.

• Klíčová slova
• ekulizumab, Ravulizumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inaktivátory komplementu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• myasthenia gravis * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Paroxysmální noční hemoglobinurie je potenciálně závažné onemocnění krvetvorby s jasnou patofyziologií vzniku. Inhibitory C5 složky komplementu se staly globální první volbou léčby onemocnění. Pro pacienty s extravaskulární hemolýzou je v rámci léčby indikováno podání pegcetakoplanu. Další možností je nový blokátor alternativní dráhy komplementu iptakopan. Iptakopan prokázal v klinických studiích fáze III APPLY‐PNH a APPOINT‐PNH splnění primárních cílů studie, a to zvýšení hodnoty hemoglobinu minimálně o 20 g/l oproti výchozímu stavu a zvýšení koncentrace hemoglobinu alespoň na 120 g/l. Bezpečnostní profil iptakopanu je příznivý.

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is a potentially serious hematopoietic disease with a clear pathophysiology. Inhibitors of the complement component 5 have become the global first choice for the treatment of the disease. For patients with extravascular haemolysis, pegcetacoplan is indicated as part of treatment. Another option is a new alternative complement pathway inhibitor iptacopan. It was shown that iptacopan, in the phase III clinical trials APPLY‐PNH and APPOINT‐PNH, guaranteed the achievement of the primary objectives consisting of increase in haemoglobin levels by 20 g/l and to levels above 120 g/l. The safety profile of iptacopan is favorable.

• Klíčová slova
• iptakopan,
• MeSH
• alternativní dráha komplementu účinky léků   MeSH
• hemoglobiny analýza   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu * farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND: Complement is thought to play a role in immunoglobulin A nephropathy (IgAN), though the activating mechanisms are unknown. This study focused on the gene expression of CD46 and CD55, two key molecules for regulating C3 convertase activity of lectin and alternative complement pathways at a cellular level. METHODS: The transcriptional expression in peripheral white blood cells (WBCs) of CD46 and CD55 was investigated in 157 patients enrolled by the Validation of the Oxford Classification of IgAN group, looking for correlations with clinical and pathology features and estimated glomerular filtration rate (eGFR) modifications from renal biopsy to sampling. Patients had a previous median follow-up of 6.4 (interquartile range 2.8-10.7) years and were divided into progressors and non-progressors according to the median value of their velocity of loss of renal function per year (-0.41 mL/min/1.73 m2/year). RESULTS: CD46 and CD55 messenger RNA (mRNA) expression in WBCs was not correlated with eGFR values or proteinuria at sampling. CD46 mRNA was significantly correlated with eGFR decline rate as a continuous outcome variable (P = 0.014). A significant difference was found in CD46 gene expression between progressors and non-progressors (P = 0.013). CD46 and CD55 mRNA levels were significantly correlated (P < 0.01), although no difference between progressors and non-progressors was found for CD55 mRNA values. The prediction of progression was increased when CD46 and CD55 mRNA expressions were added to clinical data at renal biopsy (eGFR, proteinuria and mean arterial blood pressure) and Oxford MEST-C (mesangial hypercellularity, endocapillary hypercellularity, segmental glomerulosclerosis, tubular atrophy/interstitial fibrosis, presence of any crescents) score. CONCLUSIONS: Patients with progressive IgAN showed lower expression of mRNA encoding for the complement inhibitory protein CD46, which may implicate a defective regulation of C3 convertase with uncontrolled complement activation.

• MeSH
• antigeny CD46 krev   genetika   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• dospělí MeSH
• IgA nefropatie krev   diagnóza   genetika   MeSH
• inhibitory komplementu krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA krev   genetika   MeSH
• prognóza MeSH
• progrese nemoci MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Paroxysmální noční hemoglobinurie je vzácné hematologické onemocnění, které vzniká v důsledku mutace genu PIG-A. Chybění tohoto genu vede k deficienci struktur na membráně krvinek, které je chrání před destrukcí zprostředkovanou komplementem. Typickými projevy PNH jsou anemie a vznik trombóz, často v atypických lokalizacích. K léčbě PNH byly zavedeny inhibitory C5 složky komplementu – nejprve ekulizumab, nověji ravulizumab, charakterizovaný delším aplikačním intervalem, a nejnověji krovalimab, který se váže na jiné místo na molekule C5 než ekulizumab a ravulizumab. I přes vysokou účinnost léčby inhibitory C5 složky komplementu zůstává asi třetina pacientů závislá na transfuzích, a to především v důsledku zvýšené extravaskulární hemolýzy. Proto byly vyvinuty inhibitory C3 složky komplementu (pegcetakoplan) a inhibitory alternativní dráhy aktivace komplementu – inhibitory faktoru B (iptakopan) a D (danikopan), které zmírňují intravaskulární i extravaskulární hemolýzu. Danikopan je již schválen jako přídatná léčba k ekulizumabu či ravulizumabu.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria is a rare haematological disorder resulting from mutations in the PIG-A gene. Deficiency of this gene leads to the absence of structures on the blood cell membrane that protect them from complementmediated destruction. The typical manifestations of PNH are anaemia and thrombosis, often in atypical locations. For the treatment of PNH, inhibitors of the C5 component of complement have been introduced – first eculizumab, more recently ravulizumab, characterized by a longer application interval, and most recently, crovalimab, which binds to a different site on the C5 molecule than eculizumab and ravulizumab. Despite the high efficacy of treatment with complement C5 inhibitors, about onethird of patients remain transfusiondependent, mainly due to increased extravascular haemolysis. Therefore, inhibitors of the C3 component of complement (pegcetacoplan) and inhibitors of the alternative pathway of complement activation, factor B (iptacopan) and D (danicopan), have been developed, which alleviate intravascular as well as extravascular haemolysis. Danicopan has been approved as an addon therapy to eculizumab or ravulizumab.

• Klíčová slova
• Ravulizumab, krovalimab, Pegcetakoplan, iptakopan, Danikopan,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné, život ohrožující onemocnění řadící se mezi trombotické mikroangiopatie. Je charakterizováno přítomností mikroangiopatické hemolytické anemie, trombocytopenie a akutního poškození ledvin. Příčinou onemocnění je dysregulace aktivity komplementu, přičemž více než polovina případů vzniká v důsledku vrozených či získaných abnormalit alternativní cesty komplementu. Terapie aHUS je obvykle zahajována bez znalosti konkrétní diagnózy; do 24 hodin by měla být započata výměnná plazmaferéza či podávání infuzí plazmy. Léčbou volby u nemocných s prokázaným aHUS je inhibitor C5 složky komplementu ekulizumab, který blokuje štěpení C5 a brání tvorbě membránu atakujícího komplexu, čímž přímo potlačuje mechanismus vzniku onemocnění. Alternativou ekulizumabu je novější inhibitor C5 složky ravulizumab, který se vyznačuje srovnatelnou účinností, má však 4násobně delší biologický poločas, což umožňuje jeho aplikaci v 8týdenních intervalech. Nižší frekvence infuzí je přitom jedním z nejvýznamnějších faktorů, které zlepšují kvalitu života pacientů. V klinických studiích je zkoumána i řada dalších léčiv zaměřených na komplement, která mohou v budoucnu nabídnout další možnosti terapie.

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare, life-threatening disease classified as a thrombotic microangiopathy. It is characterized by the presence of microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute kidney injury. The cause of the disease is dysregulation of complement activity, with more than half of the cases resulting from congenital or acquired abnormalities of the alternative complement pathway. Therapy for aHUS is usually initiated without knowledge of the specific diagnosis; plasmapheresis or plasma infusions should be started within 24 hours. The treatment of choice for patients with established aHUS is the C5 complement component inhibitor eculizumab, which blocks C5 cleavage and prevents the formation of the membrane-attacking complex, thereby directly suppressing the mechanism of disease. An alternative to eculizumab is the newer C5 inhibitor ravulizumab, which has comparable efficacy but a 4-fold longer biological half-life, allowing it to be administered at 8-week intervals. The lower frequency of infusions is one of the most important factors improving the quality of life of patients. A number of other complement-targeted drugs are also being investigated in clinical trials and may offer additional therapeutic options in the future.

• Klíčová slova
• Ravulizumab, ekulizumab,
• MeSH
• atypický hemolyticko-uremický syndrom * farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory komplementu * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• komplement C3 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• komplement C5 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• plazmaferéza metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH