Systémová revmatická onemocnění jsou heterogenní skupinou autoimunitních chorob postihujících pojivové tkáně a četné orgánové struktury vedoucí ke snížení až úplné ztrátě jejich funkce. Snaha o pochopení patogeneze těchto chorob poukázala na velký vliv signální dráhy řízené interleukiny (IL) 23 a 17 na četné imunitní funkce, kostní metabolismus nebo angiogenezi. Z tohoto důvodu se inhibitory IL-17 jeví jako slibný nástroj cílené terapie řady revmatických chorob. V současné době jsou inhibitory IL-17 indikovány k léčbě ložiskové psoriázy a psoriatické artritidy, kde dostávají v určitých případech přednost před inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), a dále k léčbě axiální spondyloartritidy, kde se dostaly na úroveň linie inhibitorů TNF. Ideálním pro léčbu inhibitorem IL-17 tedy prozatím zůstává pacient se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou a/nebo s přítomnou psoriatickou artritidou či axiální spondyloartritidou, u kterého selhala konvenční terapie.

Systemic rheumatic diseases are a heterogeneous group of autoimmune diseases affecting connective tissues and multiple organs leading to a reduction or even total loss of their function. Successive understanding of the pathogenesis of these diseases have highlighted the crucial role of the IL-23 /IL-17 signaling pathway on numerous immune functions, bone metabolism, or angiogenesis. For this reason, IL-17 inhibitors appear to be a promising tool for targeted therapy in a variety of rheumatic diseases. Currently, IL-17 inhibitors are indicated for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis (PsA), where they are preferred over tumor necrosis factor (TNF) inhibitors in certain cases, and for the treatment of axial spondyloarthritis, where they have reached the same level as TNF inhibitor. Thus, for the time being, a patient with moderate to severe focal psoriasis and/or with psoriatic arthritis or axial spondyloarthritis who has failed conventional therapy remains ideal for treatment with an IL-17 inhibitor.

• MeSH
• autoimunitní nemoci etiologie   farmakoterapie   MeSH
• dospělí MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• inhibitory interleukinu * terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• revmatické nemoci etiologie   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Dle současných poznatků hraje ústřední roli v patoge- nezi psoriázy osa IL-23/Th17, přičemž IL-17 je považován za primární efektorový cytokin. Úloha IL-17 u psoriázy vedla k zahájení testování inhibitorů IL-17, a do klinické praxe tak byly postupně zavedeny secukinumab, ixekizu- mab, brodalumab a nejnověji bimekizumab. Tyto léky se vyznačují vysokou účinností z hlediska zmírnění projevů psoriázy (a to i jejích obtížně léčitelných forem) a zároveň jsou dobře snášeny – nejčastějšími nežádoucími účinky při podávání inhibitorů IL-17 jsou infekce horních cest dýcha- cích, kandidové infekce, bolest hlavy, průjem, popřípadě neutropenie. Přestože se již nejedná o nejnověji schválenou skupinu léčiv, inhibitory IL-17 jsou stále mocným nástrojem v arzenálu léčby psoriázy.

According to current knowledge, the IL-23/Th17 axis plays a central role in the pathogenesis of psoriasis, with IL-17 being considered the primary effector cytokine. The role of IL-17 in psoriasis has led to the initiation of testing of IL-17 inhibitors and subsequently secukinumab, ixekizumab, brodalumab and most recently bimekizumab have been introduced into clinical practice. These drugs are highly effective in alleviating the symptoms of psoriasis (even in its difficult-to-treat forms) and are well tolerated – the most common adverse effects of IL-17 inhibitors include upper respiratory tract infections, candida infections, headache, diarrhoea and neutropenia. Although they are no longer the most recently approved class of drugs, IL-17 inhibitors are still a powerful tool in the psoriasis treatment armamentarium.

• MeSH
• dermatologické látky aplikace a dávkování   klasifikace   škodlivé účinky   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   klasifikace   škodlivé účinky   MeSH
• interleukin-17 * antagonisté a inhibitory   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• psoriáza * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Článek shrnuje mechanismy terapeutického působení inhibitorů interleukinu 17 a 23 (anti-IL-17 a anti-IL-23) v biologické terapii středně závažných až závažných forem psoriázy, jejich dělení podle efektu působení a představuje i jednotlivé typy molekul inhibujících tyto klíčové regulační a efektorové cytokiny.

Mechanisms of therapeutic activity of interleukin 17 and 23 inhibition (anti-IL-17 and anti-IL-23) in moderate to severe forms of psoriatic diseases are reviewed, including classification according to mechanisms of action as well as description of different molecules inhibiting these key regulating and effector cytokines.

• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interleukin-17 antagonisté a inhibitory   fyziologie   MeSH
• interleukin-23 antagonisté a inhibitory   fyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• psoriáza * etiologie   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Interleukin-17 je prozánětlivě působící cytokin, který hraje důležitou úlohu při rozvoji spondyloartritid i s nimi asociovaných onemocnění (psoriáza, Crohnova choroba apod.). Je produkován různými buňkami (např. lymfocyty Th17, neutrofily aj.). Inhibice jeho působení má výrazný protizánětlivý účinek, který se projevuje potlačením kožních projevů psoriázy a snížením aktivity psoriatické artritidy či ankylozující spondylitidy. Pro terapii psoriázy jsou v současné době registrovány tři monoklonální protilátky neutralizující aktivitu IL-17 – ustekinumab (humánní monoklonální protilátka proti IL-12/23, jež působí proti IL-17 nepřímo), sekukinumab (humánní monoklonální protilátka proti IL-17A) a ixekizumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-17A). Sekukinumab je na základě příznivých výsledků klinických studií dále registrován pro léčbu ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy. Indikaci k terapii psoriatické artritidy má také ustekinumab. Ve stadiu klinického zkoušení jsou další indikace registrovaných léčiv (např. ixekizumab u psoriatické artritidy apod.) i řada nových látek inhibujících IL-17. Účinnost inhibitorů IL-17 v léčbě psoriázy převyšuje účinnost inhibitorů TNF-α, u psoriatické artritidy v současné době neexistuje přímé porovnání účinnosti sekukinumabu a inhibitorů TNF-α. Inhibitory IL-17 jsou novou, velmi účinnou generací biologické léčby psoriázy a také významným rozšířením palety biologické terapie spondyloartritid o léčiva s novým, odlišným mechanismem účinku. Inhibitory IL-17 představují v léčbě psoriázy a spondyloartritid podobný pokrok jako před lety inhibitory TNF-α u revmatoidní artritidy

Interleukin-17 is a proinflammatory cytokine playing an important role in the development of spondyloarthritides as well as diseases associated with these (psoriasis, Crohn's disease and other). It is produced in various cells (e.g. Th17 lymphocytes, neutrophils and other). Inhibition of its action results in a strong anti-inflammatory effect that manifests as suppression of cutaneous symptoms of psoriasis and reduced activity of psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis. There are currently three approved monoclonal antibodies for the therapy of psoriasis that neutralize the activity of IL-17 – ustekinumab (human monoclonal antibody against IL-12/23 with indirect action against IL-17), secukinumab (human monoclonal antibody against IL-17A), and ixekizumab (humanized monoclonal antibody against IL-17A). Based on favourable results of clinical studies secukinumab has also received approval for the therapy of ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Ustekinumab is also indicated in the therapy of psoriatic arthritis. Other indications as well as are currently in the clinical trial stage of approved drugs (e.g. ixekizumab for psoriatic arthritis etc.) as are a number of new substances inhibiting IL-17. The efficacy of IL-17 inhibitors in the therapy of psoriasis exceeds that of TNF-α inhibitors, in psoriatic arthritis there are no head-to-head comparisons of the efficacy of secukinumab and TNF-α inhibitors. IL-17 inhibitors represent a new potently effective generation of drugs for biological therapy of psoriasis and also a significant extension of our range of biological therapy of spondyloarthritides with drugs having a new, different mechanism of effect. IL-17 inhibitors constitute a similar advance in the therapy of psoriasis and spondyloarthritides as was the case of TNF-α inhibitors in rheumatoid arthritis a few years ago.

• Klíčová slova
• Ustekinumab, Sekukinumab, Ixekizumab,
• MeSH
• ankylózující spondylitida farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• biologická terapie MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• receptory interleukinu-17 antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Psoriáza je systémové imunopatologické (autoimunitní) zánětlivé onemocnění s převažujícími projevy na kůži. Poškozující zánět je charakterizován abnormální funkční polarizací buněk vrozené i specifické imunity. Výsledkem je ztráta homeostatických regulací. V poškozujícím zánětu u nemocných s psoriázou zaujímají klíčová postavení regulační osy cytokinů - interleukinů (IL) 12/IL-23 a IL-23/IL-17. Biologika, která cílí na složky IL-23 /IL-17 těchto regulačních os, prokázala v klinických zkoušeních účinnost a představují poslední generaci biologik, která jsou v léčbě psoriázy využívána. V práci je však poukázáno také na iniciační a amplifikační fázi poškozujícího zánětu u nemocných s psoriázou.

Psoriasis is the systemic immunopathological (autoimmune) inflammatory diseases with prevailing presentation on skin. Immunopathological inflammation is characterized by abnormal functional polarization of cells both innate and specific immunity. The loss of homeostatic regulation is the result of these processes. The critical role in the immunopathological inflammation in patients with psoriasis is given to the regulatory axis of interleukins IL-12/IL-23 and IL-23 /IL-17. Biologics targeting components of IL-23/IL-17 axis demonstrated the best clinical efficacy and could be recognized as the latest generation of biological therapy currently used in the treatment of psoriasis. Initiation and amplification phases of inflammation in psoriasis are also addressed.

• MeSH
• interleukin-17 farmakologie   MeSH
• interleukin-23 terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• psoriáza terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Interleukin 17 (IL-17) and its cognate receptor A (IL-17RA) play a crucial role in Th17 cells-mediated pro-inflammatory pathway and pathogenesis of several autoimmune disorders including psoriasis. IL-17 is mainly produced by activated Th-17 helper cells upon stimulation by IL-23 and, via binding to its receptors, mediates IL-17-driven cell signaling in keratinocytes. Hyper-proliferation of keratinocytes belongs to major clinical manifestations in psoriasis. To modulate IL-17-mediated inflammatory cascade, we generated a unique collection of IL-17RA-targeting protein binders that prevent from binding of human IL-17A cytokine to its cell-surface receptor. To this goal, we used a highly complex combinatorial library derived from scaffold of albumin-binding domain (ABD) of streptococcal protein G, and ribosome display selection, to yield a collection of ABD-derived high-affinity ligands of human IL-17RA, called ARS binders. From 67 analyzed ABD variants, 7 different sequence families were identified. Representatives of these groups competed with human IL-17A for binding to recombinant IL-17RA receptor as well as to IL-17RA-Immunoglobulin G chimera, as tested in enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Five ARS variants bound to IL-17RA-expressing THP-1 cells and blocked binding of human IL-17 cytokine to the cell surface, as tested by flow cytometry. Three variants exhibited high-affinity binding with a nanomolar Kd value to human keratinocyte HaCaT cells, as measured using Ligand Tracer Green Line. Upon IL-17-stimulated activation, ARS variants inhibited secretion of Gro-α (CXCL1) by normal human skin fibroblasts in vitro. Thus, we identified a novel class of inhibitory ligands that might serve as immunosuppressive IL-17RA-targeted non-IgG protein antagonists.

• MeSH
• bakteriální proteiny chemie   metabolismus   MeSH
• buněčné linie MeSH
• cytokiny metabolismus   MeSH
• interakční proteinové domény a motivy MeSH
• interleukin-17 metabolismus   MeSH
• konformace proteinů MeSH
• lidé MeSH
• mediátory zánětu metabolismus   MeSH
• molekulární modely MeSH
• receptory interleukinu-17 antagonisté a inhibitory   chemie   metabolismus   MeSH
• rekombinantní proteiny metabolismus   MeSH
• stabilita proteinů MeSH
• transportní proteiny metabolismus   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• zánět imunologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Interleukin-17A (IL-17A) is a key mediator of protective immunity to yeast and bacterial infections but also drives the pathogenesis of several autoimmune diseases, such as psoriasis or psoriatic arthritis. Here we show that the tetra-transmembrane protein CMTM4 is a subunit of the IL-17 receptor (IL-17R). CMTM4 constitutively associated with IL-17R subunit C to mediate its stability, glycosylation and plasma membrane localization. Both mouse and human cell lines deficient in CMTM4 were largely unresponsive to IL-17A, due to their inability to assemble the IL-17R signaling complex. Accordingly, CMTM4-deficient mice had a severe defect in the recruitment of immune cells following IL-17A administration and were largely resistant to experimental psoriasis, but not to experimental autoimmune encephalomyelitis. Collectively, our data identified CMTM4 as an essential component of IL-17R and a potential therapeutic target for treating IL-17-mediated autoimmune diseases.

• MeSH
• encefalomyelitida autoimunitní experimentální * genetika   MeSH
• interleukin-17 metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• proteiny obsahující MARVEL doménu genetika   MeSH
• psoriatická artritida * MeSH
• psoriáza * MeSH
• receptory interleukinu-17 genetika   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• interleukin-17 * terapeutické užití   MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• psoriáza MeSH
• spondylartritida * MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH
• zprávy MeSH

The purpose of the research was to study diagnostic and prognostic role of some cytokines in patients with metabolic syndrome. Sixty patients with metabolic syndrome were examined in the period from 2010 to 2011. Patients were divided into groups according to body mass index (BMI). The control group consisted of 30 healthy individuals. We studied the significance of serum Il- 6 and Il -17 in patients with metabolic syndrome. Conducted research have shown that in patients with metabolic syndrome there are elevated IL-6 levels associated with increased BMI. Most significantly increased levels of IL-6 in patients with class 2 obesity were twice higher then patients with lower body mass, as well as patients with stage 2 of Arterial hypertension had the highest IL- 6 levels. Increase of IL-17 levels in blood serum was connected with arterial hypertension, since in patients with Stage 2 Hypertension and in the cases of the family history of hypertension the levels of IL-17 were the highest.

• MeSH
• biochemická analýza krve MeSH
• dospělí MeSH
• imunoanalýza MeSH
• interleukin-17 * diagnostické užití   MeSH
• interleukin-6 * diagnostické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolický syndrom * diagnóza   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• sérum MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

BACKGROUND: Drug survival analysis of biologic agents in psoriasis is of extreme importance, as it allows not only the evaluation of objective clinical outcomes (such as effectiveness and safety) but also of factors that are associated with patients' adherence to treatment. The aim of this study was to evaluate and compare the drug survival of the most recent biologic agents approved for the treatment of moderate-to-severe psoriasis-ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, brodalumab, guselkumab, and risankizumab-and to identify clinical predictors that can influence the drug survival of these drugs. METHODS: This retrospective multicentric cohort study from 16 dermatology centers in Portugal, Spain, Italy, Switzerland, Czech Republic, Canada, and the United States included patients that started IL-12/23, IL-17 (IL-17A and IL-17R) and IL-23 inhibitors for the treatment of psoriasis between January 1, 2012 and December 31, 2019. Survival analysis was performed using a Kaplan-Meier estimator, to obtain descriptive survival curves, and proportional hazard Cox regression models. RESULTS: A total of 3312 treatment courses (total patients: 3145) were included in the study; 1118 (33.8%) with an IL-12/23 inhibitor (ustekinumab), 1678 (50.7%) with an IL-17 inhibitor [911 (27.5%) on secukinumab, 651 (19.7%) on ixekizumab, 116 (3.5%) on brodalumab], and 516 (15.5%) with an IL-23 inhibitor [398 (12.0%) on guselkumab, 118 (3.5%) on risankizumab]. At 18 months, the cumulative probability of survival was 96.4% for risankizumab, 91.1% for guselkumab, 86.3% for brodalumab, 86.1% for ustekinumab, 82.0% for ixekizumab, and 79.9% for secukinumab. Using ustekinumab as reference, drug survival of guselkumab was higher (HR 0.609; 95% CI 0.418-0.887) and that of secukinumab was lower (HR 1.490; 95% CI 1.257-1.766). In the final multivariable model, secukinumab, female sex, higher BMI, and prior exposure to biologic agents significantly increased the risk of drug discontinuation, whereas risankizumab was protective. CONCLUSION: In this multinational cohort with 8439 patient-years of follow-up, the cumulative probability of drug survival for all drugs was >79% at 18 months. Prescribed biologic, female sex, higher BMI, and previous exposure to biologic agents were predictors of drug discontinuation. Drug survival of guselkumab and risankizumab was higher than that of ustekinumab, and secukinumab was lower.

• MeSH
• biologické přípravky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• časové faktory MeSH
• dermatologické látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• indukce remise metody   MeSH
• interleukin-12 antagonisté a inhibitory   imunologie   MeSH
• interleukin-17 antagonisté a inhibitory   imunologie   MeSH
• interleukin-23 antagonisté a inhibitory   imunologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• psoriáza farmakoterapie   imunologie   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• srovnávací studie MeSH