Text představí ketaminem asistovanou psychoterapii (KAP) jako novou léčebnou modalitu v psychiatrii pro široké diagnostické spektrum. Tato metoda má odlišné charakteristiky i indikace od použití esketaminu či racemického ketaminu v off-label use u deprese. Je unikátní kombinací farmakologického i psychoterapeutického přístupu tím, že aktivně využívá změněný stav vědomí vyvolaný ketaminem k zásadní akceleraci a prohloubení psychoterapeutického procesu. Podkladem této akcelerace je indukce neuroplastického procesu, zvýšená schopnost učení, a tím pádem efektivnější psychoterapie. Metoda částečně navazuje jednak na objev rychlého antidepresivního a anxiolytického účinku ketaminu z přelomu tisíciletí, jednak na metodiku psychedelické psychoterapie 50. a 60. let 20. století. V současné době se rychle rozvíjí především v USA; v ČR implementuje tento model do zdravotní péče Psyon – Psychedelická klinika, ale v poslední době vznikají i další takto specializovaná pracoviště. Text je krátkým přehledem využití ketaminu v psychiatrii a souhrnem dosavadního výzkumu o použití ketaminu v psychoterapii, představí východiska KAP a odliší KAP od jiných přístupů práce s ketaminem.

The text introduces Ketamine-Assisted Psychotherapy (KAP) as a new therapeutic modality in psychiatry for a broad diagnostic range. This method has distinct characteristics and indications compared to the use of esketamine or racemic ketamine off-label for depression. KAP uniquely combines pharmacological and psychotherapeutic approaches by actively utilizing the altered state of consciousness induced by ketamine to significantly accelerate and deepen the psychotherapeutic process. The foundation of this acceleration lies in the induction of neuroplastic processes, enhanced learning capacity, and thereby more effective psychotherapy. The method partially builds on the discovery of ketamine's rapid antidepressant and anxiolytic effects from the turn of the millennium, as well as on the methodology of psychedelic psychotherapy from the 1950s and 1960s. Currently, it is rapidly developing, especially in the United States. In the Czech Republic, this model is being implemented into healthcare by Psyon – Psychedelic Clinic, and recently, other specialized centers have also emerged. The text is a brief overview of the use of ketamine in psychiatry and a summary of the current research on the application of ketamine in psychotherapy. It introduces the principles of KAP and distinguishes KAP from other approaches to working with ketamine.

• MeSH
• deprese farmakoterapie   terapie   MeSH
• duševní poruchy farmakoterapie   klasifikace   terapie   MeSH
• halucinogeny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• ketamin * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• obsedantně kompulzivní porucha farmakoterapie   terapie   MeSH
• poruchy příjmu potravy farmakoterapie   terapie   MeSH
• psychoterapie * metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

INTRODUCTION: Mitochondrial dysfunction stands as a pivotal feature in neurodegenerative disorders, spurring the quest for targeted therapeutic interventions. This review examines Ubiquitin-Specific Protease 30 (USP30) as a master regulator of mitophagy with therapeutic promise in Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD). USP30's orchestration of mitophagy pathways, encompassing PINK1-dependent and PINK1-independent mechanisms, forms the crux of this exploration. METHOD: A systematic literature search was conducted in PubMed, Scopus, and Web of Science, selecting studies that investigated USP's function, inhibitor design, or therapeutic efficacy in AD and PD. Inclusion criteria encompassed mechanistic and preclinical/clinical data, while irrelevant or duplicate references were excluded. Extracted findings were synthesized narratively. RESULTS: USP30 modulates interactions with translocase of outer mitochondrial membrane (TOM) 20, mitochondrial E3 ubiquitin protein ligase 1 (MUL1), and Parkin, thus harmonizing mitochondrial quality control. Emerging novel USP30 inhibitors, racemic phenylalanine derivatives, N-cyano pyrrolidine, and notably, benzosulphonamide class compounds, restore mitophagy, and reduce neurodegenerative phenotypes across diverse models with minimal off-target effects. Modulation of other USPs also influences neurodegenerative disease pathways, offering additional therapeutic avenues. CONCLUSIONS: In highlighting the nuanced regulation of mitophagy by USP30, this work heralds a shift toward more precise and effective treatments, paving the way for a new era in the clinical management of neurodegenerative disorders.

• MeSH
• individualizovaná medicína metody   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální proteiny MeSH
• mitofagie * fyziologie   účinky léků   MeSH
• neurodegenerativní nemoci * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• specifické proteázy ubikvitinu metabolismus   antagonisté a inhibitory   MeSH
• thiolesterhydrolasy metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Bacterial β sliding clamp (β-clamp) is an emerging drug target currently lacking small-molecule inhibitors with good in vivo activity. Thus, there is a need for fast and simple screening methods for identifying inhibitor candidates. Here we demonstrate the use of nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) for evaluating compound binding to the E. coli β-clamp. To identify suitable molecular probes, a series of tetrahydrocarbazoles were synthesized, some of which contain fluorine. Key challenges in the synthesis were formation of regioisomers during the Fischer indole reaction and reducing racemization at the stereogenic center. The tetrahydrocarbazoles were assayed against the E. coli β-clamp by saturation-transfer difference (STD) NMR, waterLOGSY and T1ρ. Analysis by isothermal titration calorimetry gave KD-values of 1.7-14 μM for three fluorinated probe candidates, and NMR chemical shift perturbation experiments confirmed these molecules to directly interact with the β-clamp binding pocket. Binding of the fluorinated molecules to β-clamp was easily observed with 19F-observed T2-based binding experiments, and proof of concept for a fluorine-based binding assay for E. coli β-clamp binders is provided.

• MeSH
• Escherichia coli * účinky léků   MeSH
• halogenace MeSH
• karbazoly * chemie   chemická syntéza   farmakologie   metabolismus   MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie * MeSH
• molekulární sondy chemie   chemická syntéza   metabolismus   MeSH
• molekulární struktura MeSH
• proteiny z Escherichia coli metabolismus   antagonisté a inhibitory   chemie   MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vazebná místa MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Sedmačtyřicetiletá pacientka byla hospitalizována pro svoji 5. depresivní epizodu v rámci periodické depresivní poruchy, současnou těžkou fázi se suicidálními ideacemi. Opakované pokusy antidepresivní léčby byly neúspěšné a pacientka plánovala eutanazii v zahraničí. Celkové skóre 8položkové verze Sheehanovy škály suicidality (S-STS 10.0) bylo 28. Mimo depresivní poruchy sužovaly pacientku četné somatické komorbidity. Pro závažné suicidální ideace jsme zahájili akutní léčbu ketaminem 2× týdně, nejdříve intranasálně a později subkutánně. Po 4 aplikacích ketaminu byla pacientka propuštěna do ambulantní udržovací léčby. Tam se po 9. aplikaci ustálil interval subkutánní aplikace ketaminu na frekvenci 1× týdně. Od 14. aplikace přešla pacientka na i. m. aplikaci ketaminu, kterou hodnotila jako efektivnější. V době publikace kazuistiky trvá udržovací léčba ketaminem 12 měsíců. Poslední hodnota celkového skóre suicidality S-STS 10.0 byla 6. Jedná se o redukci celkového skóre suicidality o více než 70 %. Dlouhodobá léčba ketaminem byla efektivnější v léčbě rezistentní deprese se suicidálními ideacemi než kombinace antidepresiv.

A 47-year-old female patient was hospitalized for her 5th depressive episode within periodic depressive disorder, the current phase severe with suicidal ideation. Despite repeated treatment with antidepressants, she considered euthanasia abroad. She had reached a total score of 28 on the 8-item version of the Sheehan Suicidality Scale (S-STS 10.0). In addition to depressive disorders, the patient suffered from numerous somatic comorbidities. We started acute treatment with ketamine twice a week, first intranasally and later subcutaneously. After four applications of ketamine, the patient was discharged to outpatient maintenance treatment. Considering the duration of ketamine ́s effect, the interval of once per week was established after nine applications and the patient switched to i. m. applications, which she rated as more effective compared do s.c. Ketamine maintenance treatment lasts 12 months at the time of publication. The last value of the total suicidality score of the S-STS 10.0 was 6. This is a reduction of the total score by more than 70%. Long-term treatment with ketamine was more effective in treating treatment resistant depression with suicidal ideation than a combination of antidepressants.

• MeSH
• antidepresiva aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• bolest farmakoterapie   komplikace   MeSH
• chování sebezraňující etiologie   farmakoterapie   MeSH
• depresivní poruchy * etiologie   farmakoterapie   komplikace   patologie   MeSH
• ketamin * aplikace a dávkování   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• komorbidita MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• migréna farmakoterapie   komplikace   terapie   MeSH
• sebevražedné myšlenky MeSH
• tryptaminy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Čtyřiačtyřicetiletá pacientka s farmakorezistentní depresivní poruchou neodpověděla na 5 antidepresivních pokusů během 9měsíční léčby její 3. indexové epizody depresivní poruchy a komorbidní fibromyalgie. Jednorázová nitrožilní infuze ketaminu během hospitalizace přinesla rychlou antidepresivní odpověd, která přetrvala 2–3 měsíce, ale nebyla udržena novou antidepresivní léčbou. Toto schéma se opakovalo 9× v průběhu 3 let. V posledním roce je pacientka léčena ambulantně nitrožilním ketaminem každé 2 měsíce bez nutnosti hospitalizace.

A 44-year-old woman with drug-resistant depressive disorder failed to respond to 5 antidepressant trials during 9 months of treatment for her 3rd index episode of depressive disorder and comorbid fibromyalgia. A single intravenous infusion of ketamine during hospitalization induced rapid antidepressant response that subsequently persisted for 2–3 months, but did not sustain further on new antidepressant treatment. This scheme was repeated 9 times over the course of 3 years. In the last year, the patient has received intravenous ketamine every 2 months on an outpatient basis without the need for hospitalization.

• Klíčová slova
• racemický ketamin,
• MeSH
• antidepresiva aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• deprese nereagující na léčbu * farmakoterapie   terapie   MeSH
• dospělí MeSH
• hospitalizace MeSH
• injekce intravenózní MeSH
• ketamin * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

V uvedenom článku je v nadväznosti na už publikovaný prehľad o celkových inhalačných anestetikách pozornosť venovaná intravenóznym (vnútrožilným) anestetikám. Z chemického hľadiska ide o štruktúrne rôznorodú kategóriu, ako sú barbiturátové deriváty − tiopental (Sodium pentothal®, Trapanal®, Pentothal®), metohexital (Brevital®), hexobarbital (Evipan®, Hexenal®, Citopan®, Tobinal®), nebarbiturátové deriváty − ketamín (Ketalar® Ketaset®), esketamín (Ketanest®) a etomidát (Amidate®, Hypnomidate®), deriváty fenolu − propofol (Diprivan®) a steroidné deriváty – zmes alfadolónu a alfaxalónu (Althesin® v humánnej a Saffan® vo veterinárnej anestézii), deriváty kyseliny fenyloctovej − propanidid (Epontol®, Sombrevin®). S výnimkou propofolu a propanididu ide väčšinou o chirálne zlúčeniny, ktoré sa okrem etomidátu a esketamínu používajú vo forme racemátov. U uvedených anestetík je pozornosť venovaná okrem ich charakteristiky a mechanizmu účinku aj ich chirálnym vlastnostiam.

In continuation of our published review on general inhalational anesthetics, the current article presents a survey of intravenous agents for general anaesthesia. From chemical point of view these compounds belong to structurally diverse categories, such as barbiturates − thiopental (Sodium pentothal®, Trapanal®, Pentothal®), methohexital (Brevital®), and hexobarbital (Evipan®, Hexenal®, Citopan®, Tobinal®); non-barbiturate derivatives − ketamine (Ketalar® Ketaset®), esketamine (Ketanest®), and etomidate (Amidate®, Hypnomidate®), phenolic derivatives − propofol (Diprivan®); steroid derivatives – mixture of alfadolone and alfaxalone (Althesin® in human and Saffan® in veterinary anesthesia); and derivatives of phenylacetic acid − propanidid (Epontol®, Sombrevin®). Most of these compounds are chiral, with the exception of propofol and propanidid. Apart from etomidate and esketamine, they are used in the form of their racemates. Besides their characteristics and mechanism of action, attention is centred also on their chiral properties.

• MeSH
• anestetika celková farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• anestetika intravenózní * farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• stereoizomerie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Článek shrnuje poznatky o efektivitě a bezpečnostním profilu racemického ketaminu přidaného k běžné antidepresivní léčbě u pacientů s rezistentní depresivní poruchou. Racemický ketamin aplikovaný intravenózně v dávkách 0,5–1 mg/kg po dobu 40 minut prokazuje ve srovnání s placebem či midazolamem rychlý (po 24 h) antidepresivní i antisuicidální účinek u pacientů s rezistentní unipolární i bipolární depresí. Čtyři nebo 6 infuzí racemického ketaminu aplikovaných během 2 týdnů v dávkách 0,5 mg/kg po dobu 40 minut měly stejný antidepresivní efekt, který byl významně vyšší ve srovnání s placebem po 15 dnech od zahájení léčby. Opakované infuze racemického ketaminu aplikované během 2 týdnů zdvojnásobily šanci na dosažení odpovědi ve srovnání s jednou aplikací ketaminu. Antidepresivní i antisuicidální účinek racemického ketaminu dosažený po 2 týdnech opakovaných infuzí setrval při následné 4týdenní udržovací léčbě. Mimo intravenózní aplikace jsou studovány aplikace ketaminu intramuskulární, subkutánní, intranazální a perorální. Nežádoucí účinky (NÚ) po aplikaci i.v. racemického ketaminu, jako jsou zvýšení tlaku krve, pulzu, disociace, nevolnost a závratě, jsou přechodné a do 1–2 hodin po aplikaci spontánně mizí, po perorálním podání jsou NÚ minimální. Neexistují placebem kontrolované studie popisující dlouhodobý efekt racemického ketaminu přesahující jeho užívání 6 týdnů. Existují zprávy z klinické praxe o udržovací léčbě a bezpečnosti racemického ketaminu v délce několika měsíců i let. Protože racemický ketamin není registrován pro léčbu rezistentní deprese ani sebevražedných myšlenek, lze ho použít jen v off-label režimu.

The article summarizes the findings on the efficacy and safety profile of racemic ketamine added to conventional antidepressant treatment in patients with resistant depressive disorder (TRD). Racemic ketamine (intravenous doses 0.5–1 mg/kg 40 minute infusion) has higher antidepressant and antisuicidal effect than placebo or midazolam after 24 h in patients with TRD (unipolar or bipolar). Four or six ketamine infusions (i.v. doses 0.5–1 mg/kg 40 minute infusion) per 2 weeks has the same antidepressant effect, that was higher than placebo after 15 days. Four or six ketamine infusions per 2 weeks doubled the chance to reach response than single ketamine infusion. The two week antidepressant and antisuicidal effect of racemic ketamine was sustained after next 4 weeks of ketamine maintence infusions. In addition to intravenous administration, intramuscular, subcutaneous, intranasal and oral applications of ketamine have been studied. Side effects after intravenous ketamine like increase of blood pres- sure, pulse, dissociation, nausea and dizziness are transient and spontaneously dissapeared 1 to 2 hours after the aplication. These side effects are slighter after per os aplication. There are no long-term placebo controlled studies lasting longer than 6 weeks. There are retrospective chart reports from the clinical practice of maintenance treatment and safety of racemic ketamine over months or years. The racemic ketamine is not registered for the treatment of treatment resistant depression or suicidal thought and its aplication is possible only in off-label regime.

• MeSH
• antidepresiva * aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• deprese nereagující na léčbu farmakoterapie   MeSH
• intravenózní podání MeSH
• ketamin * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• sebevražedné myšlenky MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Akutní antidepresivní efekt racemického ketaminu je na úrovni elektrokonvulzivní léčby a není nižší ve srovnání s esketaminem. K udržení antidepresivního, anxiolytického i antisuicidálního efektu akutní léčby racemickým ketaminem je nezbytná pokračovací a udržovací léčba ketaminem nebo ketaminem asistovaná psychoterapie. Dosud byly publikovány zahraniční retrospektivní a prospektivní studie pokračovací a udržovací léčby racemického ketaminu s aplikací intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intranazální, sublingvální i orální. V nich je ketamin podáván dle potřeby a snášenlivosti 3× týdně až 1× za 12 týdnů. Dosud nebyla publikována placebem či komparátorem kontrolovaná dlouhodobá studie udržovací léčby ketaminem u pacientů s depresivní poruchou rezistentní na léčbu. Chybí tak přímé srovnání efektivity ketaminu s jinými intervencemi. Prozatímní pozorování udržovací léčby ketaminem přesahující 1 rok nepřinášejí informace o jiných nežádoucích účincích, než jsou popsány při akutní léčbě ketaminem. Určitá obezřetnost je na místě ohledně rozvoje závislosti. Pokud byl pacientům poskytnut ketamin do domácího užívání, byla u některých jedinců zaznamenána tendence ke zvyšování dávek, což je jeden ze signálů možné závislosti.

The acute antidepressant effect of racemic ketamine is at the level of electroconvulsive treatment and is not inferior compared to esketamine. Maitenance ketamine treatment or ketamine-assisted psychotherapy are indispensable to sustain the antidepressant, anxiolytic and antisuicidal effects of prior acute treatment with racemic ketamine. Several international retrospective and prospective studies have focused on maintenance treatment with racemic ketamine by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, sublingual and oral administration. In these studies, ketamine has been administered from 3 times weekly to once every 12 weeks, depending on the effect and tolerance. No placebo- or comparator-controlled long-term study on ketamine maintenance therapy in patients with treatment-resistant depressive disorder has been published to date. Thus, a direct comparison of the effectiveness of ketamine with other interventions is lacking. Interim observations beyond 1 year do not provide information on adverse effects, other than those described during acute ketamine treatment. Some caution has been raised regarding the dependence development, considering a tendency to increase doses in some self-administrating patients, who had been given ketamine home.

• MeSH
• deprese nereagující na léčbu * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• ketamin * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• konsolidační chemoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• psychiatrické posuzovací škály statistika a číselné údaje   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• udržovací chemoterapie metody   MeSH
• způsoby aplikace léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Collagen is the most abundant protein in the animal and human bodies, and it is not exempt from this aging phenomenon. Some age-related changes may appear on collagen sequences, such as increased surface hydrophobicity, the appearance of post-translational modifications, and amino acids racemization. This study has shown that the protein hydrolysis under deuterium conditions is privileged to limit the natural racemization during the hydrolysis. Indeed, under the deuterium condition, the homochirality of recent collagens is preserved whose amino acids are found in their L-form. However, in aging collagen, a natural amino acid racemization was observed. These results confirmed that the % d-amino acids are progressive according to age. The collagen sequence is degraded over time, and a fifth of the sequence information is lost during aging. Post-translational modifications (PTMs) in aging collagens can be a hypothesis to explain the modification of the hydrophobicity of the protein with the decrease of hydrophilic groups and the increase of hydrophobic groups. Finally, the exact positions of d-amino acids and PTMs have been correlated and elucidated.

• MeSH
• aminokyseliny * chemie   MeSH
• chromatografie kapalinová MeSH
• deuterium chemie   MeSH
• kolagen MeSH
• lidé MeSH
• posttranslační úpravy proteinů MeSH
• proteomika * MeSH
• stárnutí MeSH
• tandemová hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The continuous expansion of research in the field of stable carboranes and their wide potential in the drug design require carrying out fundamental studies regarding their chiral separations. Although supercritical fluid chromatography (SFC) is a viable technique for fast enantioseparations, no investigation concerning boron cluster compounds has been done yet. We aimed at the development of a straightforward method enabling chiral separations of racemic mixtures of anionic cluster carboranes and metallacarboranes that represent an analytical challenge. The fast gradient screening testing nine polysaccharide-based columns was used. The key parameters affecting the selectivity were the type of chiral selector, the type of alcohol, and the base in cosolvent. Moreover, the addition of acetonitrile or water to the cosolvent was identified as an effective tool for decreasing the analysis time while preserving the resolution. After the optimization, the chiral separations of 19 out of 20 selected compounds were achieved in less than 10 min. These results demonstrate the clear advantage of SFC over chiral separations using HPLC in terms of both analysis time and structural variety of successfully separated compounds.

• MeSH
• ethanol MeSH
• polysacharidy chemie   MeSH
• stereoizomerie MeSH
• superkritická fluidní chromatografie * metody   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH