Multi-orthogonal molecular scaffolds can be applied as core structures of bioactive compounds. Here, we prepared four tri-orthogonal scaffolds based on adamantane or proline skeletons. The scaffolds were used for the solid-phase synthesis of model insulin mimetics bearing two different peptides on the scaffolds. We found that adamantane-derived compounds bind to the insulin receptor more effectively (Kd value of 0.5 μM) than proline-derived compounds (Kd values of 15-38 μM) bearing the same peptides. Molecular dynamics simulations suggest that spacers between peptides and central scaffolds can provide greater flexibility that can contribute to increased binding affinity. Molecular modeling showed possible binding modes of mimetics to the insulin receptor. Our data show that the structure of the central scaffold and flexibility of attached peptides in this type of compound are important and that different scaffolds should be considered when designing peptide hormone mimetics.

• MeSH
• adamantan chemie   MeSH
• inzulin analogy a deriváty   chemická syntéza   metabolismus   MeSH
• kinetika MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kvarterní struktura proteinů MeSH
• lidé MeSH
• prolin chemie   MeSH
• receptor inzulinu chemie   metabolismus   MeSH
• simulace molekulární dynamiky MeSH
• stabilita proteinů MeSH
• stereoizomerie MeSH
• techniky syntézy na pevné fázi MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vazebná místa MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

V uvedeném přehledovém článku popisujeme mechanismy účinku působení inkretinů (především GLP-1) a jejich roli v léčbě diabetu mellitu 2. typu. Diskutován je význam využití inkretinového efektu v léčbě diabetu, je popsána patofyziologie účinku inkretinů a principy léčby inkretinovými mimetiky. Následně jsou popsána jednotlivá inkretinová mimetika používaná v současné době v České republice k léčbě diabetu – exenatid, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid a semaglutid.

In the present article we describe mechanism of action of incretins (mainly GLP-1) and their role in diabetes type 2 therapy. We discuss importance of application of incretin effect in diabetes therapy, we describe pathophysiology of incretin effect and principles of therapy by incretin mimetics. Afterwards we cover incretin mimetics which are used in Czech Republic for diabetes treatment – exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide and semaglutide.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• hyperglykemie farmakoterapie   MeSH
• inkretiny agonisté   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• liraglutid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Insulin is a peptide responsible for regulating the metabolic homeostasis of the organism; it elicits its effects through binding to the transmembrane insulin receptor (IR). Insulin mimetics with agonistic or antagonistic effects toward the receptor are an exciting field of research and could find applications in treating diabetes or malignant diseases. We prepared five variants of a previously reported 20-amino acid insulin-mimicking peptide. These peptides differ from each other by the structure of the covalent bridge connecting positions 11 and 18. In addition to the peptide with a disulfide bridge, a derivative with a dicarba bridge and three derivatives with a 1,2,3-triazole differing from each other by the presence of sulfur or oxygen in their staples were prepared. The strongest binding to IR was exhibited by the peptide with a disulfide bridge. All other derivatives only weakly bound to IR, and a relationship between increasing bridge length and lower binding affinity can be inferred. Despite their nanomolar affinities, none of the prepared peptide mimetics was able to activate the insulin receptor even at high concentrations, but all mimetics were able to inhibit insulin-induced receptor activation. However, the receptor remained approximately 30% active even at the highest concentration of the agents; thus, the agents behave as partial antagonists. An interesting observation is that these mimetic peptides do not antagonize insulin action in proportion to their binding affinities. The compounds characterized in this study show that it is possible to modulate the functional properties of insulin receptor peptide ligands using disulfide mimetics.

• MeSH
• disulfidy chemie   MeSH
• inzulin * metabolismus   MeSH
• peptidy chemie   MeSH
• receptor inzulinu * MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Inkretinové hormony a peptidy uvolňované z gastrointestinálního traktu napomáhají dosažení glukózové homeostázy. Hlavními inkretinovými hormony jsou glukagon-like peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP). GLP-1 stimuluje sekreci inzulinu jako odpověď po příjmu potravy, inhibuje sekreci glukagonu z α -buněk pankreatických ostrůvků, zpomaluje vyprazdňování žaludku, urychluje dosažení pocitu sytosti, stimuluje také replikaci a neogenezi β -buněk pankreatických ostrůvků. Vede tím k výraznému snížení výkyvů glykémie po jídle. Léčebné použití nativního GLP-1 je limitováno, proto byla vyvinuta řada peptidových analog GLP-1. Nejdůležitějším z nich je exenatid.

Incretin hormones and peptides released from the gastrointestinal tract play a role in glucose homeostasis. The major incretin hormones are glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). GLP-1 stimulates insulin secretion in response to the ingestion of food, inhibits glucagon secretion by the alpha cells of the pancreatic islets, slows down gastric evacuation, enhances the feeling of satiety and stimulates replication and neogenesis of the beta cells of the pancreatic islets. As a result, it markedly reduces postprandial glycemic fluctuation. As the therapeutic use of native GLP-1 is limited, a range of GLP-1 analogues were developed, with exenatide being the most important of them.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• dipeptidylpeptidasy a tripeptidylpeptidasy aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• glukagonu podobné peptidy analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• krevní glukóza účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• postprandiální období účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Visfatin was originally described as an adipokine with insulin mimetic effects. Recently, it was found that visfatin is identical with the Nampt (nicotinamide phosphoribosyltransferase) gene that codes for an intra- and extracellular NAD biosynthetic enzyme and is predominantly expressed outside the adipose tissue. In the current study, we found strong protein and mRNA expression of visfatin in rat heart, liver, kidney, and muscle, while the expression of visfatin in visceral fat was significantly lower and undetectable in subcutaneous fat. The insulin-mimetic effects of visfatin (extracellular form of Nampt or eNampt) are controversial and even less is known about autocrine effects of visfatin (intracellular form of Nampt or iNampt). Since liver plays a major role in glucose metabolism, we studied visfatin effects on insulin-stimulated cellular glucose uptake in Fao rat hepatocytes using RNA interference (RNAi). RNAi-mediated downregulation of visfatin expression in Fao cells was associated with significantly reduced NAD biosynthesis (0.3±0.01 vs. 0.5±0.01 mmol/h/g, P<0.05) and with significantly decreased incremental glucose uptake after stimulation with insulin when compared to controls with normal expression of visfatin (0.6±0.2 vs. 2.2±0.5 nnmol/g/2 h, P=0.02). These results provide evidence that visfatin exhibits important autocrine effects on sensitivity of liver cells to insulin action possibly through its effects on NAD biosynthesis.

• MeSH
• autokrinní signalizace MeSH
• biologický transport MeSH
• buněčné linie MeSH
• cytokiny genetika   metabolismus   MeSH
• financování organizované MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• hepatocyty enzymologie   MeSH
• inzulin metabolismus   MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• NAD metabolismus   MeSH
• nikotinamidfosforibosyltransferasa genetika   metabolismus   MeSH
• potkani inbrední WKY MeSH
• regulace genové exprese enzymů MeSH
• RNA interference MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

To investigate the effect of vanadyl trehalose (VT) on oxidative stress and reduced glutathione/glutathione-S-transferase (GSH/GSTs) pathway gene expression in mouse gastrointestinal tract, as well as the protective effects of vitamin C (VC) and reduced glutathione (GSH). Thirty male Kunming mice were randomly divided into five groups: control group (group A), VT group (group B), VC + VT group (group C), GSH + VT group (group D) and VC + GSH + VT group (group E). The content of reduced glutathione (GSH) and glutathione peroxidase (GSH-Px) activity and the expressions of glutamate-cysteine ligase catalytic subunit (GCLC), glutathione synthetase (GSS), regulated through glutathione reductase (GSR) and glutathione-S-transferase pi (GSTpi) in stomach and duodenum in vanadyl trehalose treated group were lower than those in group A (P<0.05). The C, D, E group can significantly improve the above indicators, but those only in the stomach in E group reached the level of the control group. Vanadyl trehalose (VT) was able to cause oxidative stress damage to the gastrointestinal tract of mice, which affects GSH content and GSH-Px activity and interferes with the normal expression of GSH/GSTs pathway. Exogenous vitamin C, reduced glutathione and the combination of the two could play a specific role in antioxidant protection and reduce the toxicity of vanadyl trehalose.

• MeSH
• antioxidancia farmakologie   MeSH
• biomimetika MeSH
• glutathion metabolismus   MeSH
• glutathionperoxidasa metabolismus   MeSH
• glutathionreduktasa metabolismus   MeSH
• glutathiontransferasa metabolismus   MeSH
• hypoglykemika farmakologie   MeSH
• inzulin farmakologie   MeSH
• kyselina askorbová farmakologie   MeSH
• myši MeSH
• oxidační stres MeSH
• trehalosa farmakologie   MeSH
• vanadáty farmakologie   MeSH
• žaludek účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Léčba bazálním inzulínem (BI) je integrální součástí léčby pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu. Přestože jsou k dispozici algoritmy titrace inzulínu, u mnoha pacientů s DM 2. typu je glykemická kontrola neuspokojivá. Opoždění v optimalizaci dávky bazálního inzulínu má více důvodů, mezi nejčastěji zmiňované důvody patří přírůstek tělesné hmotnosti a riziko rozvoje hypoglykemie. Požadavkem pro úspěšné vedení léčby je omezení přírůstku hmotnosti, kombinace bazálního inzulínu a inkretinového mimetika (GLP-1 RA) se jeví jako vhodná cesta. Předkládáme zde kazuistiku s úspěšným využitím kombinace bazálního inzulínu glargin 300 U/ml (Gla-300) ve vysoké dávce a jednou týdně aplikovaného GLP-1 RA. Ukazujeme možnost úspěšného využití self-titračního algoritmu v úpravě dávky bazálního inzulínu.

Basal insulin (BI) therapy is integral to the management of people with type 2 diabetes (T2DM). Although insulin titration algorithms are available, in many patients with T2DM the glycaemic control is unsatisfactory. The delay in optimizing basal insulin dose has several reasons. The most frequently mentioned reasons include weight gain and a risk of hypoglycaemia. The requirement for the successful management of treat - ment is to reduce weight gain and the combination of basal insulin and incretin mimetic (GLP-1 RA) seems advantageous for the cause. We present a case report de - scribing a successful use of the combination of basal insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) in high dose with a once weekly administered glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and we show our favourable experience with the use of self-titration algorithms for basal insulin dose adjustment.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• gliklazid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hypoglykemie * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• inkretiny terapeutické užití   MeSH
• inzulin detemir aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inzulin glargin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inzuliny * klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metformin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• receptor pro glukagonu podobný peptid 1 agonisté   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• sitagliptin fosfát aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• tělesná hmotnost účinky léků   MeSH
• titrace * metody   normy   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Potřeba simplifikace (deintenzifikace) intenzifikovaného inzulínového režimu (IIR) je u pacientů s diabetes mellitus 2. typu důsledkem častého zahajování této terapie v minulosti, kdy nebyly k dispozici jiné alternativy. Deintenzifikace je v současné době umožněna dostupností fixních kombinací bazálního inzulinu a agonistů receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (giukagon-iike peptide 1, GLP-1) (iGlarLixi, IDegLira). Studie IDEAL prokázala, že deintenzifikace IIR přechodem na iGlarLixi je u pacientů s diabetes mellitus 2. typu účinnou a bezpečnou možností simplifikace terapie, která poskytuje porovnatelnou glykemickou kompenzaci, benefity redukce tělesné hmotnosti, snížení množství inzulinových injekcí a celkové denní dávky inzulínu, zlepšení hodnot při kontinuálním monitorování glykemie (continuous glucose monitoring, CGM), a to bez zvýšeného rizika hypoglykemie a s vyšší spokojeností pacientů s léčbou.

The need for simplification (deintensification) of multiple daily injections (MDI) regimen in people with type 2 diabetes is a consequence of its frequent use in the past when no other relevant options were available. At present, this has become possible due to the availability of new medications and formulations, such as the fixed ratio combinations of basal insulin analogues and glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists (iGlarLixi, IDegLira). The IDEAL randomised controlled trial showed that insulin therapy deintensification from MDI regimen into once-daily administered iGlarLixi is an efficient and safe treatment option for people with type 2 diabetes that provides comparable glycaemic control with the benefits of reduction of body weight, total daily dose of insulin, number of insulin injections, lower proportion of visits as which hypoglycaemia was reported and increased patients’ satisfaction with the treatment.

• Klíčová slova
• Suliqua, Xultophy,
• MeSH
• agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• hyperglykemie krev   prevence a kontrola   MeSH
• hypoglykemika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inzulin * aplikace a dávkování   farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

We designed a combinatorial library of trifunctional scaffold-derived compounds, which were derivatized with 30 different in-house-made azides. The compounds were proposed to mimic insulin receptor (IR)-binding epitopes in the insulin molecule and bind to and activate this receptor. This work has enabled us to test our synthetic and biological methodology and to prove its robustness and reliability for the solid-phase synthesis and testing of combinatorial libraries of the trifunctional scaffold-derived compounds. Our effort resulted in the discovery of two compounds, which were able to weakly induce the autophosphorylation of IR and weakly bind to this receptor at a 0.1 mM concentration. Despite these modest biological results, which well document the well-known difficulty in modulating protein-protein interactions, this study represents a unique example of targeting the IR with a set of nonpeptide compounds that were specifically designed and synthesized for this purpose. We believe that this work can open new perspectives for the development of next-generation insulin mimetics based on the scaffold structure.

• MeSH
• azidy chemická syntéza   chemie   MeSH
• inzulin analogy a deriváty   chemie   metabolismus   MeSH
• knihovny malých molekul chemická syntéza   chemie   metabolismus   farmakologie   MeSH
• měď analýza   MeSH
• molekulární struktura MeSH
• receptor inzulinu chemie   metabolismus   MeSH
• reprodukovatelnost výsledků MeSH
• techniky kombinatorické chemie * MeSH
• techniky syntézy na pevné fázi MeSH
• vazba proteinů MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie metody   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• lixisenatid, Studie SoliComplex, iGlarLixi,
• MeSH
• agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   MeSH
• inzulin glargin terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• peptidy terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH