• MeSH
• lanthan MeSH
• myši MeSH
• prokain MeSH
• tělesná teplota MeSH
• Check Tag
• myši MeSH

• MeSH
• lidé MeSH
• mortalita MeSH
• smrt MeSH
• terminologie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• experimentální radiační poranění MeSH
• ionizující záření MeSH
• myši MeSH
• radiační účinky MeSH
• vztah dávky záření a odpovědi MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH

Východiska: Syntetická letalita je typ genové interakce, při níž je mutace v jednom z interagujících genů slučitelná s životaschopností buňky, ale vyřazení obou genů z funkce vede k buněčné smrti. Odhalením letálního účinku inhibitorů poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP) na BRCA1/ 2 mutantní buňky byl otevřen jeden z důležitých směrů vývoje cílené terapie v onkologii. Olaparib patřící do skupiny inhibitorů PARP se díky tomu mohl stát prvním registrovaným léčivem fungujícím na principu syntetické letality a je nyní používán v klinické praxi hlavně v léčbě rekurentních high-grade serózních ovariálních karcinomů. Současný výzkum se zaměřuje na kombinovaný přístup, kdy by se podáním inhibitorů PARP spolu s inhibitory kináz zapojených do kontroly buněčného cyklu mohlo předcházet rezistenci k léčbě inhibitory PARP či již vzniklou rezistenci překonat. Zároveň probíhají klinické studie, které by mohly pomoci rozšířit využití inhibitorů PARP pro další typy malignit vykazující obdobný fenotyp jako mutace v genech BRCA (BRCAness fenotyp). Hledání dalších cílů pro vývoj nových léčiv na principu syntetické letality bylo usnadněno díky metodě CRISPR/ Cas9, stále však přetrvává klíčový faktor neúspěchů screeningových experimentů, kterým je neúplná penetrance syntetické letality napříč populací buněk tumoru. Cíl: Záměrem této práce je poskytnout přehled současného využití principu syntetické letality v onkologické léčbě a nastínit, s jakými výzvami se nyní potýká výzkum potenciálních cílů pro vývoj nových léčiv založených na syntetické letalitě.

Background: Synthetic lethality is a gene interaction where a defect in one of the interacting genes is compatible with cell viability, whereas the disruption of both genes leads to cell death. The discovery of the lethal effect of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in BRCA1/2 mutant cells has opened an important direction in the development of targeted therapy in oncology. The PARP inhibitor olaparib has become the first registered drug for recurrent high- -grade serous ovarian cancer treatment based on synthetic lethality that has reached the clinic. Current research focuses on the combination of PARP inhibitors and inhibitors of kinases, which control the cell cycle, to prevent or overcome resistance to PARP inhibitors. There are also ongoing clinical trials which examine PARP inhibitor treatment in other types of cancers including tumours presenting the so-called BRCAness phenotype. Screenings for new synthetic lethalities which could serve as potential targets for new drug development have improved with the CRISPR/Cas9 technology, but another key problem persists in the screening efforts, namely the incomplete penetrance of synthetic lethality throughout a tumour cell population. Purpose: This paper summarises the current application of synthetic lethality principles in oncology and discusses the challenges in research focused on potential new drugs based on synthetic lethality.

• Klíčová slova
• Olaparib, BRCAness,
• MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků * terapie   MeSH
• oprava DNA MeSH
• PARP inhibitory * terapeutické užití   MeSH
• umělé letální mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• mortalita MeSH
• nádory mortalita   MeSH
• ženské pohlavní orgány patologie   MeSH

• MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• otrava oxidem uhelnatým mortalita   MeSH
• oxid uhelnatý toxicita   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• toxikologie

• MeSH
• celková dávka radioterapie MeSH
• experimenty na zvířatech MeSH
• hlava patologie   účinky záření   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• LD50 MeSH
• mozek patologie   účinky záření   MeSH
• ústní symptomy MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH

• MeSH
• apnoe etiologie   MeSH
• dítě MeSH
• dýchání MeSH
• lidé MeSH
• pneumonie komplikace   etiologie   chirurgie   MeSH
• pooperační komplikace MeSH
• smrt etiologie   chirurgie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

Genetic screens have been used extensively to probe interactions between nuclear genes and their impact on phenotypes. Probing interactions between mitochondrial genes and their phenotypic outcome, however, has not been possible due to a lack of tools to map the responsible polymorphisms. Here, using a toolkit we previously established in Drosophila, we isolate over 300 recombinant mitochondrial genomes and map a naturally occurring polymorphism at the cytochrome c oxidase III residue 109 (CoIII109) that fully rescues the lethality and other defects associated with a point mutation in cytochrome c oxidase I (CoIT300I). Through lipidomics profiling, biochemical assays and phenotypic analyses, we show that the CoIII109 polymorphism modulates cardiolipin binding to prevent complex IV instability caused by the CoIT300I mutation. This study demonstrates the feasibility of genetic interaction screens in animal mitochondrial DNA. It unwraps the complex intra-genomic interplays underlying disorders linked to mitochondrial DNA and how they influence disease expression.

• MeSH
• Drosophila genetika   MeSH
• kardiolipiny * genetika   metabolismus   MeSH
• mitochondriální DNA * genetika   metabolismus   MeSH
• mitochondrie genetika   metabolismus   MeSH
• respirační komplex IV metabolismus   MeSH
• umělé letální mutace MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Mitochondria are central for cancer responses to therapy-induced stress signals. Refractory tumors often show attenuated sensitivity to apoptotic signaling, yet clinically relevant molecular actors to target mitochondria-mediated resistance remain elusive. Here, we show that MYC-driven neuroblastoma cells rely on intact mitochondrial ribosome (mitoribosome) processivity and undergo cell death following pharmacological inhibition of mitochondrial translation, regardless of their multidrug/mitochondrial resistance and stem-like phenotypes. Mechanistically, inhibiting mitoribosomes induced the mitochondrial stress-activated integrated stress response (ISR), leading to downregulation of c-MYC/N-MYC proteins prior to neuroblastoma cell death, which could be both rescued by the ISR inhibitor ISRIB. The ISR blocks global protein synthesis and shifted the c-MYC/N-MYC turnover toward proteasomal degradation. Comparing models of various neuroectodermal tumors and normal fibroblasts revealed overexpression of MYC proteins phosphorylated at the degradation-promoting site T58 as a factor that predetermines vulnerability of MYC-driven neuroblastoma to mitoribosome inhibition. Reducing N-MYC levels in a neuroblastoma model with tunable MYCN expression mitigated cell death induction upon inhibition of mitochondrial translation and functionally validated the propensity of neuroblastoma cells for MYC-dependent cell death in response to the mitochondrial ISR. Notably, neuroblastoma cells failed to develop significant resistance to the mitoribosomal inhibitor doxycycline over a long-term repeated (pulsed) selection. Collectively, we identify mitochondrial translation machinery as a novel synthetic lethality target for multidrug-resistant MYC-driven tumors.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• neuroblastom * farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• protoonkogen n-myc genetika   metabolismus   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-myc genetika   metabolismus   MeSH
• signální transdukce MeSH
• umělé letální mutace * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH