phase II
Dotaz
Zobrazit nápovědu
- MeSH
- časové faktory MeSH
- chronologie jako téma MeSH
- dospělí MeSH
- infarkt myokardu patologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- management nemoci MeSH
- rizikové faktory MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- multicentrická studie MeSH
- Geografické názvy
- Slovenská republika MeSH
BACKGROUND: Phase II biotransformation reactions (also 'conjugation reactions') generally serve as a detoxifying step in drug metabolism. Phase II drug metabolising enzymes are mainly transferases. This review covers the major phase II enzymes: UDP-glucuronosyltransferases, sulfotransferases, N-acetyltransferases, glutathione S-transferases and methyltransferases (mainly thiopurine S-methyl transferase and catechol O-methyl transferase). The focus is on the presence of various forms, on tissue and cellular distribution, on the respective substrates, on genetic polymorphism and finally on the interspecies differences in these enzymes. METHODS AND RESULTS: A literature search using the following databases PubMed, Science Direct and EBSCO for the years, 1969-2010. CONCLUSIONS: Phase II drug metabolizing enzymes play an important role in biotransformation of endogenous compounds and xenobiotics to more easily excretable forms as well as in the metabolic inactivation of pharmacologically active compounds. Reduced metabolising capacity of Phase II enzymes can lead to toxic effects of clinically used drugs. Gene polymorphism/ lack of these enzymes may often play a role in several forms of cancer.
Výzkum a vývoj nových léčiv představuje náročný a vysoce regulovaný proces, který probíhá dle zásad Správné klinické praxe. Účinnost nového léčiva nebo nové léčebné kombinace, a to samozřejmě včetně průkazu bezpečnosti, musí být před svou registrací a uvedením do reálné klinické praxe prokázána v rozsáhlých kontrolovaných studiích, které jsou naplánovány a prováděny v souladu se všemi celosvětově uznávanými pravidly pro provádění klinických hodnocení. Klinická hodnocení časných fází I a II navazují na preklinické experimenty a mají svá specifika. Do klinických hodnocení fází I jsou obvykle zařazováni zdraví dobrovolníci, pouze ve výjimečných případech pacienti. Primárním cílem těchto studií je stanovení doporučené dávky pro následné studie fáze II. Postupná eskalace dávky vychází i z preklinického testování a je plánována na principu minimalizace rizika pro subjekty hodnocení. Součástí časných fází klinických hodnocení je i studium farmakokinetiky, případně farmakogenetiky, a stanovení nežádoucích účinků léčiva.
Drug research and development is a challenging and highly regulated process carried out according to Good Clinical Practice. The effectiveness of new drugs or new therapeutic combinations, including the safety data, has to be demonstrated in large controlled trials before registration. All these trials must be conducted in accordance with globally recognized standards for the conduct of clinical trials. Early stage clinical trials phase I and II follow the preclinical experiments and have their own specifics. Phase I clinical trials usually enroll healthy volunteers; patients are enrolled only in exceptional cases. The primary endpoint of these studies is to establish the recommended dose for subsequent phase II trials. Dose escalation takes into account also the results of preclinical testing and is planned based on the principle of minimizing risks for the study subjects. Important parts of the early phases of clinical trials are also pharmacokinetic and/or pharmacogenetic studies as well as the evaluation of adverse drug reactions.
- MeSH
- biologická dostupnost MeSH
- biotransformace MeSH
- farmakokinetika MeSH
- hodnocení léčiv * dějiny etika metody MeSH
- klinické zkoušky, fáze I jako téma * metody MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma * metody MeSH
- lidé MeSH
- maximální tolerovaná dávka MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- objevování léků MeSH
- velikost vzorku MeSH
- výpočet dávky léku MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
OBJECTIVE: To evaluate the dose-response relationship of 10, 20, and 40 mg ponesimod and long-term efficacy and safety of ponesimod 20 mg using an analysis of combined data from the phase 2 Core and Extension studies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). METHODS: In the Core study, 464 patients were randomized (1:1:1:1): placebo (n = 121), 10 mg (n = 108), 20 mg (n = 116), or 40 mg ponesimod (n = 119) once daily for 24 weeks. Patients who completed the Core study transitioned into the Extension study, which had treatment period 1 (TP1; up to 96 weeks) and TP2 and TP3 (up to 432 weeks). The 40 mg dose was discontinued due to low tolerability at the end of TP1, and the 10 mg dose was subsequently discontinued due to lower benefit-risk profile vs 20 mg at the end of TP2. All patients received 10 or 20 mg during TP2, followed by 20 mg in TP3. Annualized relapse rate (ARR), 6-month confirmed disability accumulation (CDA), time to first confirmed relapse, MRI outcomes, and safety were evaluated. RESULTS: A total of 435 patients received ≥1 dose of ponesimod (first randomized dose: 10 mg = 139, 20 mg = 145, and 40 mg = 151) at any time during the Core and/or the Extension study. As of March 31, 2019, 214 patients were still on ponesimod treatment. The median (range) of ponesimod exposure was 7.95 (0-9.36) years. Ponesimod 20 mg, from Core up to the end of TP3, was associated with sustained low clinical activity (ARR for confirmed relapses: 0.154; at week 432, Kaplan-Meier estimate for confirmed relapse was 43.9%, and 6-month CDA was 20.4%) and MRI disease activity, and over 64% of patients remained free of a confirmed relapse. Most common adverse events were nasopharyngitis (30%), headache (24%), and upper respiratory tract infection (21%). CONCLUSION: The effects on multiple sclerosis disease control were maintained with ponesimod 20 mg for approximately 8 years with no new safety concerns identified. CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class IV evidence that in individuals with RRMS, long-term treatment with ponesimod 20 mg was associated with a sustained low annualized confirmed relapse rate (0.154 at week 432), with 64% of patients remaining relapse-free. TRIAL REGISTRATION INFORMATION: EudraCT Number 2008-006786-92 (Core study) and EudraCT Number 2009-011470-15 (Extension study).
- MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- recidiva MeSH
- relabující-remitující roztroušená skleróza * diagnostické zobrazování farmakoterapie MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie MeSH
- thiazoly MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- MeSH
- aglutinační testy MeSH
- Coxiella imunologie MeSH
- kuřecí embryo MeSH
- Check Tag
- kuřecí embryo MeSH
Při srdečním selhání dochází k aktivaci celé řady neurohumorálních systémů, jejich výsledkem je vazokonstrikce, retence sodíkových iontů a proliferace vaziva, které srdeční selhání zhoršují, a uzavírají tak bludný kruh. Inhibice těchto neurohumorálních systémů, zejména renin angiotensin aldosteronového a sympatoadrenálního, se stala základem farmakoterapie chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory. Při srdečním selhání se ale současně aktivují i kontraregulační neurohumorální systémy, které vedou k vazodilataci, k natriuréze a působí antiproliferačně. Jde zejména o systém natriuretických peptidů. Byly vyvinuty duální neurohumorální inhibitory, které na jedné straně blokují renin angiotensin aldosteronový systém a na straně druhé inhibicí neutrální endopeptidázy neprilysinu brání odbourávání natriuretických peptidů, a potencují tak jejich účinky. Historicky první duální inhibitor angiotensin konvertujícího systému (ACE) a neutrální endopeptidázy omapatrilat byl neúspěšný, protože zvyšoval výskyt nežádoucích účinků, zejména angioedému. Po letech byl vyvinut duální inhibitor neutrální endopeptidázy a receptorů AT1 pro angiotensin II sacubitril/valsartan, označený kódově LCZ696. Tento nový duální inhibitor byl hodnocen ve velké mortalitně morbiditní klinické studii PARADIGM HF u nemocných s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí proti aktivní léčbě inhibitorem ACE enalaprilem na pozadí ostatní „evidence based“ farmakoterapie a ukázal se být významně účinnější než enalapril v prevenci kardiovaskulární mortality (–20 %) i celkové mortality (–16 %) a hospitalizací pro srdeční selhání (–21 %). V současnosti probíhá další mortalitně morbiditní studie PARAGON, ve které bude porovnán účinek LCZ696 proti valsartanu u nemocných se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Je velmi pravděpodobné, že v budoucnosti nahradí LCZ696 v léčbě nemocných s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí inhibitory ACE a sartany.
Activation of many neurohumoral systems occurs in heart failure, resulting in vasoconstriction, retention of natrium ions, and tissue proliferation, all of which worsen the heart failure and thus close the vicious circle. Inhibition of such neurohumoral systems, especially of renin angiotensin aldosterone system and sympatoadrenal system, became the cornerstone of pharmacotherapy of chronic heart failure with reduced ejection fraction. However, contraregulatory neurohumoral systems are also activated, leading to vasodilatation, natriuresis, and antiproliferative effects. System of natriuretic peptides is the crucial one of these. Neurohumoral inhibitors were developed, blocking renin angiotensin aldosteron system on one side and inhibiting neutral endopeptidase neprilysin, which cleaves natriuretic peptides and thus potentiates their effects, on the other side. Historically, the first dual inhibitor of both, the angiotensin-converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase omapatrilat was not successful as it was increasing side effects rate, especially of that angioedema. After several years a novel dual inhibitor of neutral endopeptidase and AT1 receptors for angiotensin II sacubitril/valsartan, referred to as LCZ696, was developed. This novel dual inhibitor was tested in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction in major mortality/morbidity clinical trial PARADIGM HF versus active treatment with ACE inhibitor enalapril on the background of other evidence based pharmacotherapy. The trial results showed that LCZ696 was superior to enalapril with respect to prevention of cardiovascular deaths (–20%), all cause deaths (–16%), and heart failure hospitalizations (–21%). There is another ongoing major mortality morbidity clinical trial PARAGON, in which LCZ696 will be compared with valsartan in the treatment of patients with heart failure with preserved ejection fraction. It is very probable that, in future, LCZ696 will substitute ACE inhibitors and sartans in the treatment of patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction.
- Klíčová slova
- LCZ696, Entresto, chronické srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, studie PARADIGM-HF,
- MeSH
- aminobutyráty farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- antagonisté receptorů pro angiotenzin MeSH
- blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II * MeSH
- chronická nemoc MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- neprilysin * antagonisté a inhibitory MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- renin-angiotensin systém fyziologie účinky léků MeSH
- srdeční selhání * farmakoterapie mortalita MeSH
- tetrazoly farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Anthocyans are biologically active constituents of various berry fruits and they are also contained in nutritional supplements derived from extracts or dry matter from berry fruits. In this study we evaluated the effects of anthocyans on the expression of selected drug-metabolizing phase II genes in primary cultures of human hepatocytes by qRT-PCR. Most of the tested anthocyanidins (6) and anthocyanins (21) did not induce the expression of mRNA of UGT1A/2B members in human hepatocytes. The same can be stated for expression of selected GST genes on the mRNA level. However, some of them e.g. cyanidin-3-O-rutinoside consistently decreased the level of GSTP1 mRNA in all tested cultures. In conclusion, most of the anthocyans did not affect the expression of selected phase II metabolizing enzymes in vitro.
- MeSH
- anthokyaniny farmakologie MeSH
- glukuronosyltransferasa genetika metabolismus MeSH
- hepatocyty účinky léků enzymologie metabolismus MeSH
- II. fáze biotransformace * MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lidé MeSH
- xenobiotika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
