Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is a clinically and genetically heterogeneous entity that manifests mostly by proteinuria. FSGS is responsible for about 15% of end-stage renal disease (ESRD) cases requiring hemodialysis or renal transplantation. FSGS may be of genetic etiology. More than 50 genes responsible for FSGS have been identified, but most of them in pediatric patients. The prevalence of genetic FSGS in adults remains underestimated and their clinical, genetic and histological properties are not systematically described. Identification of genetic FSGS will have implications for therapy, selection of renal donors, and prognosis of FSGS recurrence after transplantation. New Generation Sequencing (NGS) detects mutations in a large number of genes simultaneously or even across the patient's entire exome or genome and will be implemented in this project. This multidisciplinary proposal focuses on: 1) detailed clinical and genetic examination and NGS in patients and their relatives with genetic FSGS, 2) identification of new genetic variants and confirmation of their pathogenicity, 3) genotype-phenotype correlation in familial FSGS, stratification of FSGS and prognosis, 4) the risk of recurrence of disease in post-transplant patients with FSGS.

Fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS) je klinicky a geneticky heterogenní entita, manifestující se většinou proteinurií. FSGS je zodpovědná za přibližně 15% případů end-stage renal disease (ESRD), vyžadujících hemodialýzu nebo transplantaci ledvin. FSGS může být genetické etiologie. Bylo identifikováno více než 50 genů zodpovědných za genetické formy FSGS, většina z nich ale u pediatrických pacientů. Prevalence genetických FSGS u dospělých zůstává z velké části podceňována a jejich klinické, genetické a histologické vlastnosti nejsou systematicky popsány. Identifikace genetických FSGS bude mít implikace pro terapii, selekci příbuzenských darců ledvin a prognózu rekurence onemocnění po transplantaci. Sekvenování nové generace (NGS) detekuje mutace ve velkém počtu genů simultánně nebo dokonce v celém exomu nebo genomu pacienta a bude implementováno v tomto projektu. Tento multidisciplinární návrh se zaměřuje na: 1) podrobné klinické a genetické vyšetření a NGS u pacientů a jejich příbuzných s genetickou FSGS, 2) identifikaci nových genetických variant a potvrzení jejich patogenity, 3) korelaci genotypů-fenotypů u familiálních FSGS, stratifikace FSGS a prognózy, 4) určení rizika recidivy onemocnění u posttransplantačních pacientů s FSGS.

• Klíčová slova
• NGS panel, NGS panel, nefrogenetika, FSGS, Fokální segmentální glomeruloskleróza, NGS, sekvenování nové generace, WGS, celogenomové sekvenování, nephrogenetics, FSGS, Focal segmental glomerulosclerosis, NGS, next-generation sequencing, WGS, whole genome sequencing,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

BACKGROUND: Genetic focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is caused by pathogenic variants in a broad spectrum of genes that have a variable representation based on subjects' ethnicity and/or age. The most frequently mutated autosomal recessive gene in FSGS is NPHS2. In this study, we analyzed the spectrum of NPHS2 variants and their associated phenotype in Czech adult FSGS patients. METHODS: A representative cohort of 234 adult patients with FSGS, derived from 225 families originating from all regions of Czechia, was analyzed by massively parallel sequencing. In this study, we focused on the comprehensive analysis of the NPHS2 gene. The histological classification of FSGS followed the Columbia classification. RESULTS: We detected seven (3%) cases bearing homozygous or compound heterozygous pathogenic NPHS2 variants. A single pathogenic variant c.868G > A (p.Val290Met) was found in the majority of NPHS2-positive cases (86%; 6 out of 7) in histologically confirmed instances of FSGS. Its allele frequency among unrelated NPHS2-associated FSGS patients was 50% (6/12), and Haplotype analysis predicted its origin to be a result of a founder effect. There is an identical V290M-related haplotype on all V290M alleles spanning a 0,7 Mb region flanking NPHS2 in Central European FSGS populations. The phenotype of the p.Val290Met NPHS2-associated FSGS demonstrated a later onset and a much milder course of the disease compared to other NPHS2 pathogenic variants associated with FSGS. The mean age of the FSGS diagnosis based on kidney biopsy evaluation was 31.2 ± 7.46 years. In 50% of all cases, the initial disease manifestation of proteinuria occurred only in adulthood, with 83% of these cases not presenting with edemas. One-third (33%) of the studied subjects progressed to ESRD (2 out of 6) at the mean age of 35.0 ± 2.82 years. CONCLUSIONS: We identified the most prevalent pathogenic variant, p.Val290Met, in the NPHS2 gene among Czech adult FSGS patients, which has arisen due to a founder effect in Central Europe. The documented milder course of the disease associated with this variant leads to the underdiagnosis in childhood. We established the histopathological features of the NPHS2-associated adult FSGS cases based on the Columbia classification. This might improve patient stratification and optimize their treatment.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Rabdomyolýza je potenciálně život ohrožující syndrom charakterizovaný nekrózou svalových buněk a uvolněním intracelulárního obsahu do cirkulace. Akutní poškození ledvin představuje jednu z jeho nejzávažnějších komplikací. Odhalení vyvolávajícího faktoru vyžaduje v některých případech značné diagnostické úsilí, jak dokumentuje i popisované kazuistické sdělení. Základ terapie tvoří, kromě ovlivnění samotné příčiny, časná a poměrně agresivní rehydratační terapie. V nejzávažnějších případech je nezbytná náhrada funkce ledvin, která se řídí renálními indikacemi. Eliminace samotného myoglobinu je ale při konvenční dialýze (i s použitím high‐flux dialyzačních membrán) vzhledem k jeho molekulové velikosti (17kDa) nedostatečná. Významným krokem ke zlepšení eliminace myoglobinu při rabdomyolýze se stalo použití inovativních dialyzačních membrán propustných i pro látky s vyšší molekulovou hmotností, takzvané medium cut‐off (MCO), či high cut‐off (HCO) membrány. Jejich využití bylo v případě popisované pacientky klíčovým momentem při snaze o zvrácení akutního poškození ledvin s oligurií, hypervolemií a dalšími provázejícími komplikacemi. Došlo k signifikantnímu poklesu myoglobinu v cirkulaci, rychlému zlepšení renálních funkcí a celkového klinického stavu.

Rhabdomyolysis is a potentially life-threatening syndrome characterized by necrosis of muscle cells and release of intracellular contents into the circulation. Acute kidney injury represents one of its most serious complications. The detection of the causative factor requires considerable diagnostic effort in some cases, as documented in the case report. The basis of therapy, in addition to affecting the cause itself, is early and relatively aggressive rehydration therapy. In the most severe cases, replacement of renal function is necessary, guided by renal indications. However, elimination of myoglobin itself is insufficient in conventional dialysis (even with the use of high-flux dialysis membranes) due to its molecular size (17kDa). The use of innovative dialysis membranes permeable to higher molecular weight substances, the so-called medium cut-off (MCO) or high cut-off (HCO) membranes, has become an important step towards improving myoglobin elimination in rhabdomyolysis. In the case of the described patient, their use was a key moment in the attempt to reverse acute kidney injury with oliguria, hypervolaemia and other accompanying complications. There was a significant decrease in circulating myoglobin, rapid improvement in renal function and overall clinical status.

• MeSH
• akutní poškození ledvin terapie   MeSH
• dialýza ledvin MeSH
• hydratace organismu MeSH
• lidé MeSH
• rhabdomyolýza * etiologie   komplikace   terapie   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

V kazuistice popisujeme případ 50leté ženy odeslanou praktickým lékařem vstupně k pneumologovi k došetření přetrvávajících teplot a elevace C-reaktivního proteinu i přes antibiotickou léčbu po prodělání respiračního infektu. Pacientka byla rozsáhle vyšetřována, bylo provedeno revmatologické, gastroenterologické, nefrologické, oční vyšetření, laboratorní a zobrazovací metody. Pro rychlou progresi renální insuficience při aktivním močovém sedimentu byla indikována k biopsii ledviny, která potvrdila tubulointersticiální nefritidu, následně za dva měsíce diagnostikována oboustranná přední uveitida – doplněno genetické vyšetření, které diagnózu syndromu tubulointersticiální nefritidy s uveitidou potvrdilo. Léčba steroidy vedla k postupnému poklesu proteinurie a stabilizaci renálních funkcí.

In this case report, we describe the case of a 50-year-old woman referred by her general practitioner to a pulmonologist in order to investigate persistent fever and elevation of C-reactive protein despite antibiotic treatment following a respiratory infection. The patient was examined extensively, during which rheumatology, gastroenterology, nephrology, ophthalmology, laboratory and imaging tests were performed. Due to a rapid progression of renal insufficiency with active urinary sediment, the patient was referred for a renal biopsy, which confirmed tubulointerstitial nephritis, followed by a diagnosis of bilateral anterior uveitis two months later - genetic testing was also conducted, which confirmed the diagnosis of tubulointerstitial nephritis with uveitis syndrome. Steroid treatment brought about a gradual reduction of proteinuria and a stabilisation of renal function.

• Klíčová slova
• TINU syndrom,
• MeSH
• C-reaktivní protein analýza   MeSH
• glukokortikoidy terapeutické užití   MeSH
• intersticiální nefritida * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• uveitida * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Kostní metabolismus u chronického onemocnění ledvin (CKD) je dán kombinací renální osteodystrofie a změn ve smyslu sekundární osteoporózy. Souhrnně je označován jako minerálová a kostní choroba (MBD-CKD), která je definována přítomností alespoň jednoho ze tří kritérií: abnormálním metabolismem kalcia, fosforu, iPTH a vitamínu D, renální osteopatií a/nebo výskytem cévních kalcifikací. Samotné chronické onemocnění ledvin je spojeno s vysokou kardiovaskulární úmrtností mnohonásobně převyšující mortalitu populace bez renálního postižení, kterou nelze vysvětlit pouhou přítomností klasických komorbidit a rizikových faktorů. Hlavní součásti léčby MBD-CKD zasahují nejen do jednotlivých složek této poruchy, ale i do jednotlivých patogenetických mechanismů a aktuálně se mění podle stupně poruchy renální funkce.

Bone metabolism in chronic renal failure (CKD) is characterized by a combination of renal osteodystrophy and changes in secondary osteoporosis, which is collectively referred to as mineral and bone disease (MBD-CKD) and is defined by the presence of at least one of the three criteria: abnormal calcium, phosphorus, iPTH and vitamin D metabolism, renal osteopathy and / or vascular calcifications. Chronic kidney disease alone is associated with high cardiovascular mortality, many times greater than the mortality of the population without renal impairment, which cannot be explained by the mere presence of classical comorbidities and risk factors. The main components of MBD-CKD treatment affect not only the individual components of this disorder, but also the individual pathogenetic mechanisms and currently vary according to the degree of renal dysfunction.

• MeSH
• chronická renální insuficience komplikace   patofyziologie   MeSH
• fibroblastové růstové faktory MeSH
• kosti a kostní tkáň * anatomie a histologie   cytologie   metabolismus   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• ligand RANK MeSH
• metabolické nemoci kostí etiologie   patofyziologie   MeSH
• minerálová a kostní nemoc při chronickém onemocnění ledvin * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   patologie   terapie   MeSH
• osteoporóza etiologie   MeSH
• parathormon fyziologie   MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• vaskulární kalcifikace diagnostické zobrazování   etiologie   patologie   MeSH
• vitamin D terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• akutní poškození ledvin diagnóza   MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• biopsie * metody   MeSH
• diabetické nefropatie diagnóza   MeSH
• glomerulonefritida diagnóza   MeSH
• hematurie diagnóza   etiologie   MeSH
• ledviny * patologie   MeSH
• lidé MeSH
• proteinurie diagnóza   etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

All renal transplant recipients should undergo a regular screening for BK viral (BKV) viremia. Gradual reduction of immunosuppression is recommended in patients with persistent plasma BKV viremia for 3 weeks after the first detection, reflecting the presence of probable or suspected BKV-associated nephropathy. Reduction of immunosuppression is also a primary intervention in biopsy proven nephropathy associated with BKV (BKVN). Thus, allograft biopsy is not required to treat patients with BKV viremia with stabilized graft function. There is a lack of proper randomised clinical trials recommending treatment in the form of switching from tacrolimus to cyclosporin-A, from mycophenolate to mTOR inhibitors or leflunomide, or the additive use of intravenous immunoglobulins, leflunomide or cidofovir. Fluoroquinolones are not recommended for prophylaxis or therapy. There are on-going studies to evaluate the possibility of using a multi-epitope anti-BKV vaccine, administration of BKV-specific T cell immunotherapy, BKV-specific human monoclonal antibody and RNA antisense oligonucleotides. Retransplantation after allograft loss due to BKVN can be successful if BKV viremia is definitively removed, regardless of allograft nephrectomy.

• MeSH
• imunosupresiva terapeutické užití   MeSH
• leflunomid terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci ledvin * farmakoterapie   MeSH
• polyomavirové infekce * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• transplantace ledvin * MeSH
• viremie diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• virus BK * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH