BACKGROUND: We characterised the phenotypic consequence of genetic variation at the PCSK9 locus and compared findings with recent trials of pharmacological inhibitors of PCSK9. METHODS: Published and individual participant level data (300,000+ participants) were combined to construct a weighted PCSK9 gene-centric score (GS). Seventeen randomized placebo controlled PCSK9 inhibitor trials were included, providing data on 79,578 participants. Results were scaled to a one mmol/L lower LDL-C concentration. RESULTS: The PCSK9 GS (comprising 4 SNPs) associations with plasma lipid and apolipoprotein levels were consistent in direction with treatment effects. The GS odds ratio (OR) for myocardial infarction (MI) was 0.53 (95% CI 0.42; 0.68), compared to a PCSK9 inhibitor effect of 0.90 (95% CI 0.86; 0.93). For ischemic stroke ORs were 0.84 (95% CI 0.57; 1.22) for the GS, compared to 0.85 (95% CI 0.78; 0.93) in the drug trials. ORs with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were 1.29 (95% CI 1.11; 1.50) for the GS, as compared to 1.00 (95% CI 0.96; 1.04) for incident T2DM in PCSK9 inhibitor trials. No genetic associations were observed for cancer, heart failure, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, or Alzheimer's disease - outcomes for which large-scale trial data were unavailable. CONCLUSIONS: Genetic variation at the PCSK9 locus recapitulates the effects of therapeutic inhibition of PCSK9 on major blood lipid fractions and MI. While indicating an increased risk of T2DM, no other possible safety concerns were shown; although precision was moderate.

• MeSH
• anticholesteremika škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• celogenomová asociační studie MeSH
• cévní mozková příhoda epidemiologie   prevence a kontrola   MeSH
• down regulace MeSH
• dyslipidemie krev   farmakoterapie   epidemiologie   genetika   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• infarkt myokardu epidemiologie   prevence a kontrola   MeSH
• inhibitory serinových proteinas škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ischemie mozku epidemiologie   prevence a kontrola   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• LDL-cholesterol krev   MeSH
• lidé MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 genetika   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rizikové faktory MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• MeSH
• nemoci slinivky břišní * patofyziologie   terapie   MeSH
• pankreas fyziologie   MeSH
• pankreatektomie metody   MeSH
• Publikační typ
• učebnice MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

OBJECTIVE: Alcohol-related pancreatitis is associated with a disproportionately large number of hospitalisations among GI disorders. Despite its clinical importance, genetic susceptibility to alcoholic chronic pancreatitis (CP) is poorly characterised. To identify risk genes for alcoholic CP and to evaluate their relevance in non-alcoholic CP, we performed a genome-wide association study and functional characterisation of a new pancreatitis locus. DESIGN: 1959 European alcoholic CP patients and population-based controls from the KORA, LIFE and INCIPE studies (n=4708) as well as chronic alcoholics from the GESGA consortium (n=1332) were screened with Illumina technology. For replication, three European cohorts comprising 1650 patients with non-alcoholic CP and 6695 controls originating from the same countries were used. RESULTS: We replicated previously reported risk loci CLDN2-MORC4, CTRC, PRSS1-PRSS2 and SPINK1 in alcoholic CP patients. We identified CTRB1-CTRB2 (chymotrypsin B1 and B2) as a new risk locus with lead single-nucleotide polymorphism (SNP) rs8055167 (OR 1.35, 95% CI 1.23 to 1.6). We found that a 16.6 kb inversion in the CTRB1-CTRB2 locus was in linkage disequilibrium with the CP-associated SNPs and was best tagged by rs8048956. The association was replicated in three independent European non-alcoholic CP cohorts of 1650 patients and 6695 controls (OR 1.62, 95% CI 1.42 to 1.86). The inversion changes the expression ratio of the CTRB1 and CTRB2 isoforms and thereby affects protective trypsinogen degradation and ultimately pancreatitis risk. CONCLUSION: An inversion in the CTRB1-CTRB2 locus modifies risk for alcoholic and non-alcoholic CP indicating that common pathomechanisms are involved in these inflammatory disorders.

• MeSH
• alkoholická pankreatitida * epidemiologie   genetika   MeSH
• chymotrypsin genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa epidemiologie   MeSH

BACKGROUND: Statin treatment and variants in the gene encoding HMG-CoA reductase are associated with reductions in both the concentration of LDL cholesterol and the risk of coronary heart disease, but also with modest hyperglycaemia, increased bodyweight, and modestly increased risk of type 2 diabetes, which in no way offsets their substantial benefits. We sought to investigate the associations of LDL cholesterol-lowering PCSK9 variants with type 2 diabetes and related biomarkers to gauge the likely effects of PCSK9 inhibitors on diabetes risk. METHODS: In this mendelian randomisation study, we used data from cohort studies, randomised controlled trials, case control studies, and genetic consortia to estimate associations of PCSK9 genetic variants with LDL cholesterol, fasting blood glucose, HbA1c, fasting insulin, bodyweight, waist-to-hip ratio, BMI, and risk of type 2 diabetes, using a standardised analysis plan, meta-analyses, and weighted gene-centric scores. FINDINGS: Data were available for more than 550 000 individuals and 51 623 cases of type 2 diabetes. Combined analyses of four independent PCSK9 variants (rs11583680, rs11591147, rs2479409, and rs11206510) scaled to 1 mmol/L lower LDL cholesterol showed associations with increased fasting glucose (0·09 mmol/L, 95% CI 0·02 to 0·15), bodyweight (1·03 kg, 0·24 to 1·82), waist-to-hip ratio (0·006, 0·003 to 0·010), and an odds ratio for type diabetes of 1·29 (1·11 to 1·50). Based on the collected data, we did not identify associations with HbA1c (0·03%, -0·01 to 0·08), fasting insulin (0·00%, -0·06 to 0·07), and BMI (0·11 kg/m2, -0·09 to 0·30). INTERPRETATION: PCSK9 variants associated with lower LDL cholesterol were also associated with circulating higher fasting glucose concentration, bodyweight, and waist-to-hip ratio, and an increased risk of type 2 diabetes. In trials of PCSK9 inhibitor drugs, investigators should carefully assess these safety outcomes and quantify the risks and benefits of PCSK9 inhibitor treatment, as was previously done for statins. FUNDING: British Heart Foundation, and University College London Hospitals NHS Foundation Trust (UCLH) National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu krev   diagnóza   genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• genetická variace genetika   MeSH
• kohortové studie MeSH
• krevní glukóza metabolismus   MeSH
• LDL-cholesterol krev   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mendelovská randomizace metody   MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 genetika   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma metody   MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Autoimunitní pankreatitida je vzácnou formou chronické pankreatitidy. Histologicky rozlišujeme dva typy, které se liší klinicky, epidemiologicky a prognosticky. Oba typy dobře odpovídají na léčbu kortikosteroidy. Charakteristickými rysy autoimunitní pankreatitidy jsou nebolestivý ikterus, nově vzniklý diabetes, zvětšení pankreatu a jiné autoimunitní onemocnění v anamnéze. Diagnostika vychází ze zobrazovacích vyšetření (parenchymu, pankreatického vývodu a choledochu), laboratorního stanovení IgG4, histologického obrazu, účasti jiných orgánových systémů a odpovědi na kortikosteroidy. Autoimunitní pankreatitida 1. typu se vyznačuje difuzním zvětšením pankreatu (připomíná párek), 2. typ často vykazuje ložiskové léze v pankreatu a dlouhé striktury pankreatického vývodu bez proximální dilatace. Více než dvojnásobný vzestup sérové koncentrace IgG4 zvyšuje pravděpodobnost 1. typu, považovaného za součást syndromu asociovaného s IgG4. K vyloučení maligního nádoru a přesnému rozlišení mezi 1. a 2. typem slouží biopsie tenkou jehlou, popřípadě tru‑cut biopsie naváděná endoskopickým ultrazvukem. Histologický průkaz idiopatické centroduktální pankreatitidy (IDCP) představuje jedinou možnost spolehlivé diagnózy 2. typu. Autoimunitní pankreatitida 1. typu může probíhat paralelně s autoimunitním onemocněním jiných orgánů, u pacientů s 2. typem se často vyskytuje ulcerózní kolitida a zánět choledochu. Při vysokém stupni podezření na autoimunitní pankreatitidu je indikován terapeutický pokus s kortikosteroidy; negativní výsledek testu by měl vést k revizi diagnózy, s uvážením indikace chirurgické léčby. Nejčastější a nejzávažnější diferenciální diagnózu představují maligní nádory pankreatu a žlučových cest, k jejichž rozpoznání pomáhají zobrazovací vyšetření, biopsie a vyhodnocení terapeutického testu. Léčbou kortikosteroidy lze dosáhnout remise u více než 90 % pacientů. Riziko recidivy je vyšší u 1. typu než u 2. typu. Jsou‑li kortikosteroidy neúčinné nebo kontraindikovány, přicházejí v úvahu imunomodulátory nebo rituximab.

Die autoimmune Pankreatitis ist eine seltene Form der chronischen Pankreatitis. Je nach Histologie gibt es zwei Typen, die sich hinsichtlich klinischer Präsentation, Epidemiologie und Prognose unterscheiden. Beiden Typen sprechen gut auf Steroide an. Schmerzloser Ikterus, neu aufgetretener Diabetes, vergrößertes Pankreas und weitere Autoimmunerkrankungen in der Anamnese sind typisch für eine autoimmunpankreatitis. Die Diagnosestellung erfolgt nach Evaluation der folgenden Systeme: Bildgebung Pankreasparenchym, Bildgebung Gallengang und Pankreasgang, IgG4‑Serologie, Histologie, Beteiligung anderer Organsysteme und das Ansprechen auf Steroide. Typisch für die Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 ist ein „wurstartiges“ Pankreas. Die Autoimmunpankreatitis Typ 2 weist häufiger Herdbefunde auf. Die charakteristische Gangkonfiguration umfasst langstreckige Strikturen ohne proximale Dilatation. Ein um mehr als das 2‑Fache erhöhtes Serum‑IgG4 erhöht die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 als Teil eines IgG4‑assoziierten Syndroms. FNA oder EUS‑TCB sind unverzichtbar für den Ausschluss eines malignen Tumors und helfen in der Unterscheidung zwischen Typ 1 und Typ 2. Der Nachweis einer IDCP ist die einzige Möglichkeit zur sicheren Diagnose einer Autoimmunpankreatitis vom Typ 2. Autoimmunpankreatitis Typ 1 kann mit einer Vielzahl weiterer Autoimmunerkrankungen im Rahmen eines IgG4‑assoziierten Syndroms einhergehen. Bei Patienten mit Autoimmunpankreatitis Typ 2 finden sich gehäuft Colitis ulcerosa und Gallengangsbeteiligung. Bei hohem Verdacht auf Autoimmunpankreatitis ist ein zweiwöchiger Therapieversuch mit Steroiden gerechtfertigt. Der kritischen Reevaluierung kommt besondere Bedeutung zu, da eine chirurgische Therapie häufig die einzige alternative Methode ist. Maligne Tumore des Pankreas und der Gallengänge sind die häufigste und wichtigste Differenzialdiagnose. Hilfreich in der Unterscheidung sind die Darstellung des Gangsystems, die Gewinnung von Gewebeproben und die Reevaluation nach einem 2‑wöchigen Therapieversuch mit Steroiden. Bei über 90 % der Patienten kann mit Steroiden eine Remission erzielt werden. Das Rückfallrisiko bei der Autoimmunpankreatitis Typ 1 ist höher als bei Typ 2. Bei Versagen der Steroidtherapie oder Kontraindikationen, kann eine Therapie mit Immunmodulatoren oder Rituxmab versucht werden.

• MeSH
• autoimunitní nemoci * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• glukokortikoidy terapeutické užití   MeSH
• imunoglobulin G * krev   MeSH
• lidé MeSH
• pankreas patologie   radiografie   ultrasonografie   MeSH
• pankreatitida * diagnóza   farmakoterapie   klasifikace   patofyziologie   patologie   MeSH
• prednison aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• tenkojehlová biopsie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

Cílem této práce je seznámení s možnostmi, které dává NOTES (Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery). Je to technika, která umožňuje přístup do dutiny břišní, event. dutiny hrudní, přes přirozené otvory s endoskopickou vizualizací a slučuje dovednosti chirurgů a endoskopistů. Materiál a metoda: Přístup do dutiny břišní historicky vyžadoval laparotomii event. později laparoskopii (ekvivalentně přístup do dutiny hrudní). NOTES používá následující přístupy: transgastrický, PEG-like přístup, transkolický, transvezikální, transvaginální s nebo bez eventuální minilaparoskopické kontroly. Od roku 2004, kdy byla tato metoda poprvé představena, byla publikována řada studií. Autoři s využitím databáze Medline vyhledali současné pohledy na techniku NOTES. Soustředili se na současné možnosti této metody. Hledali výhody této techniky, ale poukazují i na její slabé místa. Hledali doporučení, které bude směřovat k aplikaci této techniky u lidí. Výsledky: Celkem bylo publikováno více než 100 článků na toto téma (Medline). Jednotlivé články prezentují studie na zvířatech, technické problémy, návrhy na zlepšení technického vybavení a dále shrnující články. Existují ústní sdělení o provedení transgastrické nebo transvaginální apendektomie a cholecystektomie u lidí. Závěr: Ještě stále existuje řada kontroverzí, které brání zavedení této metody do běžné praxe. Každopádně tato technika prochází obrovským vývojem a není možné jen pasivně přihlížet tomuto dynamickému rozvoji, ale je třeba aktivně stanovit indikace a kontraindikace případného použití této metody.

Introduction: The aim of this review is to inform about the possibilities offered by NOTES (Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery). This technique allows to access into the peritoneal cavity, respectively thoracic cavity, through natural orifices using endoscopical visualization. This technique unites the skills of surgeons and endoscopists. Material: The laparotomy or laparoscopy (in parallel into the thoracic cavity) was required for the access into the peritoneal cavity (thoracic cavity) historically. NOTES uses the following accesses: transgastric, PEG-like access, transcolical, transvesical, transvaginal with or without possible mini-laparoscopical control. Since the introduction of this method for the first time in 2004, many studies have been published. Using the databases Medline the authors searched the current view on NOTES technique. They focused on current possibilities offered by this technique. They searched advantages of this technique and its weak points as well. They looked at recommendations leading to the application of this technique for human. Result: More than 100 articles focusing on this subject were published together according to Medline. The single articles present animal studies, technical problems, and suggestions for technical equipment improvement and review articles. They are verbal presentation about successful transgastric or transvaginal appendicectomy or cholecystectomy by humans. Conclusion: They are many controversies obstructing introduction of this method into common praxis. This technique is undergoing an immense progression and it is not possible to only passively observe this dynamic development, but it is necessary to actively make the indications and contraindications for the possible usage of this method.

• MeSH
• apendektomie metody   statistika a číselné údaje   trendy   MeSH
• chirurgie trávicího traktu klasifikace   metody   využití   MeSH
• cholecystektomie metody   statistika a číselné údaje   trendy   MeSH
• endoskopie metody   využití   MeSH
• experimenty na zvířatech MeSH
• gastrointestinální nemoci chirurgie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• MEDLINE MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• dědičnost fyziologie   MeSH
• molekulární biologie MeSH
• nemoci slinivky břišní genetika   metabolismus   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• endokrinologie
• vnitřní lékařství

• MeSH
• akutní nekrotizující pankreatitida MeSH
• alkoholická pankreatitida MeSH
• cystická fibróza MeSH
• nádory slinivky břišní genetika   terapie   MeSH
• nemoci slinivky břišní genetika   terapie   MeSH
• pankreatitida genetika   terapie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gastroenterologie