Východiska: Poškození DNA ionizujícím zářením je hlavním mechanizmem účinku radioterapie (RT) a výsledek léčby a poradiační toxicitu zdravých tkání ovlivňuje řada faktorů zevních a vnitřních, mezi které patří i mutace v genech pro reparaci DNA vedoucí k různým poruchám rozpoznávání poškozené DNA a jejich oprav. Poruchy reparace DNA se mohou projevovat zvýšenou citlivostí k onkologické léčbě. Cíl: Mechanizmus opravy DNA a přehled genetických syndromů s mutacemi genů účastnících se reparace DNA objasňuje urychlenou kancerogenezi a zvýšenou radiosenzitivitu při RT nádorových onemocnění. Většina radiosenzitivních syndromů je autozomálně recesivně dědičná, příkladem jsou ataxia teleangiectasia, Nijmegenský syndrom lomivosti, xeroderma pigmentosum, Cockaynův syndrom, Bloomův syndrom a Wernerův syndrom. Závěr: Radioterapie je u většiny homozygotních pacientů s recesivními radiosenzitivními syndromy kontraindikována. Asymptomatičtí heterozygoti mohou mít zvýšené riziko vzniku nádorů a malá část pacientů i mírně zvýšené riziko intolerance RT, nicméně indikaci k RT to nelimituje. Vysoké riziko sekundárních malignit po radioterapii je kontraindikací adjuvantní RT u Li-Fraumeniho syndromu.
Background: Ionizing radiation DNA damage is the main mechanism of radiotherapy (RT) action and the outcome of treatment and healthy tissue toxicity is influenced by a number of external and internal factors, including mutations in DNA damage recognition and repair. Disorders of DNA repair may result in increased sensitivity to cancer treatment. Purpose: The mechanism of DNA repair and an overview of genetic syndromes with mutations in genes involved in DNA repair clarify the accelerated carcinogenesis and increased radiosensitivity in RT cancers. Most radiosensitivity syndromes are autosomal recessively inherited; examples are ataxia teleangiectasia, Nijmegen breakage syndrome, xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, Bloom syndrome and Werner syndrome. Conclusion: Radiotherapy is contraindicated in most homozygous patients with recessive radiosensitivity syndromes. Asymptomatic heterozygotes may have an increased risk of tumor incidence and a small part of them slightly increased risk of RT intolerance; however, this does not limit RT treatment. The high risk of secondary malignancies after radiotherapy is a contraindication to adjuvant RT in Li-Fraumeni syndrome.
- MeSH
- Cockayne Syndrome genetics MeSH
- Humans MeSH
- Mutation MeSH
- DNA Repair genetics MeSH
- Radiation Tolerance * genetics MeSH
- Xeroderma Pigmentosum genetics MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
- MeSH
- Bloom Syndrome physiopathology therapy MeSH
- Cockayne Syndrome epidemiology physiopathology MeSH
- Dyskeratosis Congenita genetics therapy MeSH
- Fanconi Anemia therapy MeSH
- Skin Diseases, Genetic * diagnosis genetics therapy MeSH
- Humans MeSH
- DNA Repair-Deficiency Disorders * diagnosis genetics therapy MeSH
- Trichothiodystrophy Syndromes physiopathology MeSH
- Werner Syndrome epidemiology physiopathology therapy MeSH
- Xeroderma Pigmentosum diagnosis genetics therapy MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
Mutagenesis is a hallmark and enabling characteristic of cancer cells. The E3 ubiquitin ligase RAD18 and its downstream effectors, the 'Y-family' Trans-Lesion Synthesis (TLS) DNA polymerases, confer DNA damage tolerance at the expense of DNA replication fidelity. Thus, RAD18 and TLS polymerases are attractive candidate mediators of mutagenesis and carcinogenesis. The skin cancer-propensity disorder xeroderma pigmentosum-variant (XPV) is caused by defects in the Y-family DNA polymerase Pol eta (Polη). However it is unknown whether TLS dysfunction contributes more generally to other human cancers. Recent analyses of cancer genomes suggest that TLS polymerases generate many of the mutational signatures present in diverse cancers. Moreover biochemical studies suggest that the TLS pathway is often reprogrammed in cancer cells and that TLS facilitates tolerance of oncogene-induced DNA damage. Here we review recent evidence supporting widespread participation of RAD18 and the Y-family DNA polymerases in the different phases of multi-step carcinogenesis.
- MeSH
- DNA-Binding Proteins genetics metabolism MeSH
- DNA-Directed DNA Polymerase genetics metabolism MeSH
- Genome, Human MeSH
- Carcinogenesis genetics metabolism pathology MeSH
- Humans MeSH
- Multigene Family MeSH
- Mutagenesis MeSH
- Neoplasm Proteins genetics metabolism MeSH
- Neoplasms genetics metabolism pathology MeSH
- DNA Damage MeSH
- Gene Expression Regulation, Neoplastic * MeSH
- Signal Transduction MeSH
- Ubiquitin-Protein Ligases genetics metabolism MeSH
- Xeroderma Pigmentosum genetics metabolism pathology MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Review MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- Research Support, N.I.H., Intramural MeSH
Článek pojednává o letním období ve vztahu k dětskému věku, popisuje vliv slunečního záření na dětskou pokožku, zmiňuje některé časté letní dermatózy, se kterými se lékař může v ordinaci setkat, patologické stavy související s expozicí slunci (fotodermatózy), okrajově se dotýká problematiky pediatrického maligního melanomu. Součástí jsou i praktické rady ohledně fotoprotekce kůže a výčet některých ochranných prostředků vhodných pro děti.
The article deals with summertime in relation to children, describing the effect of sunlight on the children's skin, presenting some summertime dermatitides encountered by the general practitioner as well as some pathological conditions associated with sun exposure (photodermatitis), and briefly discussing the issue of paediatric malignant melanoma. Also included is practical advice on skin photoprotection and an overview of some protective agents suitable for children.
- MeSH
- Child MeSH
- Dermatitis, Photoallergic epidemiology etiology prevention & control MeSH
- Dermatitis, Phototoxic epidemiology etiology prevention & control MeSH
- Humans MeSH
- Melanoma epidemiology prevention & control MeSH
- Sun Protection Factor MeSH
- Skin Care MeSH
- Porphyria Cutanea Tarda physiopathology MeSH
- Sunscreening Agents MeSH
- Sunlight * adverse effects MeSH
- Xeroderma Pigmentosum genetics MeSH
- Check Tag
- Child MeSH
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
Replication stress (RS) fuels genomic instability and cancer development and may contribute to aging, raising the need to identify factors involved in cellular responses to such stress. Here, we present a strategy for identification of factors affecting the maintenance of common fragile sites (CFSs), which are genomic loci that are particularly sensitive to RS and suffer from increased breakage and rearrangements in tumors. A DNA probe designed to match the high flexibility island sequence typical for the commonly expressed CFS (FRA16D) was used as specific DNA affinity bait. Proteins significantly enriched at the FRA16D fragment under normal and replication stress conditions were identified using stable isotope labeling of amino acids in cell culture-based quantitative mass spectrometry. The identified proteins interacting with the FRA16D fragment included some known CFS stabilizers, thereby validating this screening approach. Among the hits from our screen so far not implicated in CFS maintenance, we chose Xeroderma pigmentosum protein group C (XPC) for further characterization. XPC is a key factor in the DNA repair pathway known as global genomic nucleotide excision repair (GG-NER), a mechanism whose several components were enriched at the FRA16D fragment in our screen. Functional experiments revealed defective checkpoint signaling and escape of DNA replication intermediates into mitosis and the next generation of XPC-depleted cells exposed to RS. Overall, our results provide insights into an unexpected biological role of XPC in response to replication stress and document the power of proteomics-based screening strategies to elucidate mechanisms of pathophysiological significance.
- MeSH
- Chromatography, Affinity MeSH
- DNA-Binding Proteins physiology MeSH
- Chromosome Fragile Sites MeSH
- Cell Cycle Checkpoints MeSH
- Humans MeSH
- DNA Repair physiology MeSH
- Proteomics methods MeSH
- DNA Replication physiology MeSH
- Xeroderma Pigmentosum MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
Článek pojednává o letním období ve vztahu k dětskému věku, popisuje vliv slunečního záření na dětskou pokožku, zmiňuje některé časté letní dermatózy, se kterými se lékař může v ordinaci setkat, patologické stavy související s expozicí slunci (fotodermatózy), okrajově se dotýká problematiky pediatrického maligního melanomu. Součástí jsou i praktické rady ohledně fotoprotekce kůže a výčet některých ochranných prostředků vhodných pro děti.
The article deals with summertime in relation to children, describing the effect of sunlight on the children's skin, presenting some summertime dermatitides encountered by the general practitioner as well as some pathological conditions associated with sun exposure (photodermatitis), and briefly discussing the issue of paediatric malignant melanoma. Also included is practical advice on skin photoprotection and an overview of some protective agents suitable for children.
- MeSH
- Child MeSH
- Dermatitis, Photoallergic epidemiology etiology prevention & control MeSH
- Dermatitis, Phototoxic epidemiology etiology prevention & control MeSH
- Humans MeSH
- Melanoma epidemiology prevention & control MeSH
- Sun Protection Factor MeSH
- Skin Care MeSH
- Porphyria Cutanea Tarda physiopathology MeSH
- Sunscreening Agents MeSH
- Sunlight * adverse effects MeSH
- Xeroderma Pigmentosum genetics MeSH
- Check Tag
- Child MeSH
- Humans MeSH
- Publication type
- Review MeSH
Diabetes mellitus je metabolické ochorenie s rozsiahlym spektrom kožných manifestácií, ktoré postihujú až 50 % diabetikov. Kožné komplikácie vznikajú na podklade hyperglykémie, diabetickej mikroangiopatie, makroangiopatie a neuropatie. Kožné zmeny môžu byť prvým indikátorom tohto chronického ochorenia, ukazovateľom dekompenzácie ako aj následkov liečby diabetes mellitus. Autori sumarizujú základné kožné zmeny asociované s diabetom.
Diabetes mellitus is metabolic disorder with large spectrum of skin manifestations, which involves up to 50 % of diabetic patients. Skin complications appear as a consequence of hyperglycaemia, diabetic microangiopathy, macroangiopathy and neuropathy. Skin manifestations may be the first indicator of the disease, marker of decompensation as well as the consequence of the treatment of diabetes. Authors summarize the essential skin changes associated with diabetes.
- MeSH
- Acanthosis Nigricans diet therapy etiology drug therapy MeSH
- Granuloma Annulare epidemiology etiology drug therapy genetics therapy MeSH
- Skin Diseases, Bacterial drug therapy immunology classification MeSH
- Diabetic Foot etiology MeSH
- Hyperglycemia physiopathology MeSH
- Hypoglycemic Agents adverse effects MeSH
- Diabetes Complications * MeSH
- Skin Manifestations * MeSH
- Skin Diseases etiology metabolism MeSH
- Mycoses drug therapy immunology classification MeSH
- Necrobiosis Lipoidica etiology drug therapy MeSH
- Pruritus etiology drug therapy therapy MeSH
- Vitiligo etiology drug therapy MeSH
- Xeroderma Pigmentosum etiology drug therapy MeSH
Syndromy chromosomální instability (SCI) jsou autosomálně recesivně dědičné poruchy reparace změn DNA, a proto vysoce citlivé k mutagenním vlivům, zejména ionizaci a chemikáliím.(1, 2) Enzymatická porucha na úrovni DNA se manifestuje multisystémovým postižením. Individuální incidence jednotlivých afekcí jsou nízké – Louis-Barové syndrom ataxia telangiectasia 1 : 30 000–40 000, Nijmegen breakage syndrom 1 : 70 000, Fanconiho anémie 1 : 250 000 s výjimkou malarických oblastí Afriky, kde v důsledku selekční výhody heterozygotů (tj. přenašečů) je incidence 1 : 22 000, deficience ligázy I 1 : 1 milión, deficience ligázy IV 1 : 1 milión, Bloomův syndrom 1 : 2 milióny s výjimkou až desetkrát vyšší incidence v Ashkenazi-židovské a japonské populaci z neznámých příčin, xeroderma pigmentosum 1 : 3 milióny, Wernerův syndrom 1 : 5 miliónů. Společnými klinickými příznaky SCI jsou prenatální a postnatální růstová retardace, humorální i celulární imunodeficience, opakované infekty, zvláště respirační, poruchy pohlavního zrání a fertility, známky předčasného stárnutí a vysoké riziko lymforetikulárních malignit v dětství a solidních nádorů bez predilekce v dospělosti. Společným laboratorním příznakem je genomová instabilita, zvýšená spontánní lomivost chromatid, chromosomů, hypersenzitivita k mutagenním vlivům manifestovaná zvýšením chromosomální instability po expozici buněk. Význam syndromů chromosomální instability představuje nutnost respektovat hypersenzitivitu k mutagenům, a tedy ochranu homozygotů i heterozygotů před stykem s mutageny. Omezí se a oddálí manifestace malignity. Zohlednění hypersenzitivity je nezbytné při volbě léčby malignity. Incidence homozygotů SCI je nízká, avšak heterozygoti SCI představují téměř 3 % populace s vysokým rizikem manifestace malignit od středního věku, které je účinně ovlivnitelné respektováním ochranného režimu (omezením styku s mutageny, dostatečným přívodem antioxidantů, nejlépe v potravě, a kontrolou účinnosti ochranného režimu sledováním míry hladiny chromosomální instability). V naší republice je dosud dostupná molekulárněgenetická přímá diagnostika mutací ATM genu a NBN genu pro Louis-Barové a Nijmegen breakage syndrom. Pro DNA diagnostiku ostatních vzácně se vyskytujících SCI je zatím nutné se obracet na zahraniční referenční centra. Včasná diagnostika SCI je nezbytná pro efektivitu ochranného režimu k prevenci maligních procesů u homozygotů i heterozygotů. Práce uvádí přehled fenotypů jednotlivých SCI s důrazem na signální příznaky, které by měly vést k diagnóze SCI.
Syndromes of chromosomal instability (SCI) are autosomal recessive DNA repair disorders characterized by hypersensitivity to the mutagenic effects particularly to the ionisation and chemical agents. Individual incidence of SCI is rare, Louis-Bar syndrome of ataxia telangiectasia 1 : 30 000–40 000, Nijmegen breakage syndrome 1 : 70 000, Fanconi anemia 1 : 250 000 except of regions with malaria in Africa due to selective advantage of heterozytes, where is incidence so high as 1 : 22 000, Ligase I deficienty 1 : 1 milion, ligase IV deficiente 1 : 1 milion, Bloom syndrome 1 : 2 milion excerpt of Jewish and Japan population with ten times higher incidence of unknown reason, xeroderma pigmentosum 1 : 3 milions and Werner syndrome 1 : 5 milions. Common clinical symptomes of SCI are prenatal as well as postnatal growth retardation, cellular and humoral immunodeficiency with frequent infections particularly of respiratory tract, disturbance of sexual development and fertility, presenility, high risk of lymphoreticular malignancy in childhood and solid tumors without predilection in adulhood. Laboratory findings are increased genome instability, increased chromosomal breaks, hypersensitivity to mutagenit agents which is manifested in increased breakage and chromosomal rearrangements. The evoidance of ionisation and chemical mutagenes is necessary to prevent early onset of malignant process and particularly for modification of tumor therapy. The incidence of homozygote is low, but also heterozygote of SCI are hypersensitive to mutagens and have substantionally increased cancer risk in early adulthood. Heterozygotes of all SCI represent nearly 3 % of population. Their increased cancer risk could be controled by special regime with protection from mutagens, sufficient intake of antioxidants in food and monitoring of chromosomal instability for control of efficiency of protective regime. In our republic is available direct DNA diagnostics of mutations in ATM gene and NBN gene, responSouhrnsible for Louis-Bar and Nijmegen breakage syndromes. In case of another SCI we must cooperate with centres in abroad. Here we describe phenotypes of individual SCI and emphasize the signal features.
- MeSH
- Bloom Syndrome diagnosis genetics physiopathology MeSH
- Chromosomal Instability * MeSH
- Child MeSH
- Fanconi Anemia diagnosis genetics MeSH
- Disease Attributes * MeSH
- Humans MeSH
- Molecular Biology MeSH
- Neoplasms MeSH
- Neurologic Manifestations MeSH
- Infant, Newborn MeSH
- Survival MeSH
- Signs and Symptoms MeSH
- Risk MeSH
- Nijmegen Breakage Syndrome diagnosis genetics physiopathology MeSH
- Syndrome MeSH
- Ataxia Telangiectasia diagnosis physiopathology MeSH
- Bone Marrow Transplantation MeSH
- Developmental Disabilities MeSH
- Xeroderma Pigmentosum diagnosis genetics physiopathology MeSH
- Check Tag
- Child MeSH
- Humans MeSH
- Male MeSH
- Infant, Newborn MeSH
- Female MeSH
- MeSH
- Bloom Syndrome diagnosis etiology prevention & control therapy MeSH
- Dermatitis, Photoallergic MeSH
- Hydroa Vacciniforme diagnosis etiology therapy MeSH
- Humans MeSH
- Photosensitivity Disorders * diagnosis etiology therapy MeSH
- Prurigo diagnosis etiology therapy MeSH
- Rothmund-Thomson Syndrome diagnosis etiology prevention & control therapy MeSH
- Sunlight adverse effects MeSH
- Ultraviolet Rays classification adverse effects MeSH
- Rare Diseases MeSH
- Xeroderma Pigmentosum diagnosis etiology classification prevention & control therapy MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- MeSH
- Bloom Syndrome diagnosis genetics prevention & control MeSH
- Child MeSH
- Fanconi Syndrome diagnosis genetics prevention & control MeSH
- Phenotype MeSH
- Clinical Laboratory Techniques statistics & numerical data MeSH
- Humans MeSH
- Neoplasms genetics prevention & control MeSH
- Ataxia Telangiectasia diagnosis etiology MeSH
- Werner Syndrome diagnosis genetics prevention & control MeSH
- Xeroderma Pigmentosum diagnosis genetics prevention & control MeSH
- Chromosome Breakage genetics MeSH
- Check Tag
- Child MeSH
- Humans MeSH
