Ataxie‐telangiektázie (AT) je autozomálně recesivně děděné onemocnění charakterizované pomalu progredující mozečkovou ataxií, telangiektáziemi a zvýšenou citlivostí k ionizačnímu záření. Často se vyvíjí imunodeficit projevující se opakujícími respiračními infekcemi. Dalšími klinickými projevy může být okulomotorická apraxie nebo extrapyramidové projevy. Pacienti jsou predisponováni ke vzniku hematologických malignit i solidních nádorů. AT je nejčastější příčinou progresivní ataxie u dětí mladších 10 let. Cílem tohoto článku je upozornit na toto onemocnění a poukázat na diagnostiku a možnosti symptomatické terapie. Jako příklad uvádím dvě kazuistiky z našeho oddělení.
Ataxia-telangiectasia (AT) is an autosomal recessively disorder characterized by slowly progressive cerebellar ataxia, telangiectasia and heightended sensitivity to ionizing radiation. The condition often leads to immunodeficiency, presenting as recurrent respiratory infections. Other clinical manifestations may include oculomotor apraxia or extrapyramidal symptoms. Furthermore, patients are predisposed to hematological malignancies and solid tumors. In children under the age of 10, AT represents the most prevalent cause of progressive ataxia. This article aims to raise awareness of AT, providing an overview of its diagnosis and available options for symptomatic therapy. To illustrate these aspects, I present two case reports from our department.
- MeSH
- alfa-fetoproteiny analýza MeSH
- apraxie diagnóza etiologie klasifikace MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- kazuistiky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- mezioborová komunikace MeSH
- motorické poruchy diagnóza etiologie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- teleangiektatická ataxie * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- teleangiektazie diagnóza klasifikace MeSH
- těžká kombinovaná imunodeficience diagnóza etiologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- neurofibromatóza 1 diagnóza prevence a kontrola terapie MeSH
- neurofibromatóza 2 diagnóza MeSH
- neurokutánní syndromy * klasifikace MeSH
- Sturgeův-Weberův syndrom diagnóza MeSH
- teleangiektatická ataxie diagnóza MeSH
- tuberózní skleróza diagnóza epidemiologie prevence a kontrola terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- MeSH
- Alzheimerova nemoc MeSH
- geneticky modifikovaná zvířata MeSH
- Huntingtonova nemoc MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech * MeSH
- Murinae MeSH
- neurodegenerativní nemoci * klasifikace MeSH
- Parkinsonova nemoc MeSH
- teleangiektatická ataxie diagnóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Cerebelární ataxie manifestující se v dospělém věku tvoří heterogenní skupinu sporadických a dědičných neurodegenerativních onemocnění, jejichž příčina zůstane často i přes pokroky v genetické a imunologické diagnostice neobjasněna. Některá z těchto onemocnění se objevují v kontextu multiorgánového autoimunitního či metabolického postižení, nejčastěji tyreopatie, diabetu, celiakie a u deficitů vitaminů. Právě necerebelární symptomy a paraklinická vyšetření mohou být klíčové pro stanovení správné diagnózy. Kromě toho přináší tato onemocnění cenné informace o obecnějších metabolických principech a otvírají cestu pro nové možnosti léčby. V tomto článku jsou shrnuty cerebelární ataxie často sdružené s endokrinologickými a metabolickými onemocněními, se zvláštním důrazem na diabetes.
Adult-onset cerebellar ataxias form a heterogenous group of sporadic and heredodegenerative disorders. Their aetiology remains despite recent advances in genetic and immunologic diagnostic often unknown. Some of these ataxias come along with multiorgan autoimmune or metabolic disorders, most often with thyreopathy, diabetes, coeliac disease or vitamin deficits. Particularly the non-cerebellar features and paraclinical markers may be crucial for establishing a correct diagnosis. Moreover, these disorders provide valuable insight into more general metabolic principles and open possibilities for new treatments. In this review, we summarize some of the ataxias associated with endocrinologic and metabolic disorders with special emphasis on diabetes.
- MeSH
- abetalipoproteinemie diagnóza etiologie terapie MeSH
- autoimunitní nemoci * diagnóza etiologie terapie MeSH
- avitaminóza diagnóza etiologie MeSH
- cerebelární ataxie * diagnóza etiologie terapie MeSH
- dědičné degenerativní poruchy nervového systému diagnóza etiologie terapie MeSH
- diabetes mellitus diagnóza metabolismus prevence a kontrola MeSH
- Friedreichova ataxie diagnóza etiologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- metabolické nemoci diagnóza etiologie terapie MeSH
- nemoci endokrinního systému diagnóza etiologie terapie MeSH
- nemoci štítné žlázy diagnóza etiologie komplikace MeSH
- neurotoxické syndromy * diagnóza etiologie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- teleangiektatická ataxie diagnóza komplikace terapie MeSH
- Wolframův syndrom diagnóza etiologie MeSH
- xantomatóza diagnóza etiologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Syndromy chromosomální instability (SCI) jsou autosomálně recesivně dědičné poruchy reparace změn DNA, a proto vysoce citlivé k mutagenním vlivům, zejména ionizaci a chemikáliím.(1, 2) Enzymatická porucha na úrovni DNA se manifestuje multisystémovým postižením. Individuální incidence jednotlivých afekcí jsou nízké – Louis-Barové syndrom ataxia telangiectasia 1 : 30 000–40 000, Nijmegen breakage syndrom 1 : 70 000, Fanconiho anémie 1 : 250 000 s výjimkou malarických oblastí Afriky, kde v důsledku selekční výhody heterozygotů (tj. přenašečů) je incidence 1 : 22 000, deficience ligázy I 1 : 1 milión, deficience ligázy IV 1 : 1 milión, Bloomův syndrom 1 : 2 milióny s výjimkou až desetkrát vyšší incidence v Ashkenazi-židovské a japonské populaci z neznámých příčin, xeroderma pigmentosum 1 : 3 milióny, Wernerův syndrom 1 : 5 miliónů. Společnými klinickými příznaky SCI jsou prenatální a postnatální růstová retardace, humorální i celulární imunodeficience, opakované infekty, zvláště respirační, poruchy pohlavního zrání a fertility, známky předčasného stárnutí a vysoké riziko lymforetikulárních malignit v dětství a solidních nádorů bez predilekce v dospělosti. Společným laboratorním příznakem je genomová instabilita, zvýšená spontánní lomivost chromatid, chromosomů, hypersenzitivita k mutagenním vlivům manifestovaná zvýšením chromosomální instability po expozici buněk. Význam syndromů chromosomální instability představuje nutnost respektovat hypersenzitivitu k mutagenům, a tedy ochranu homozygotů i heterozygotů před stykem s mutageny. Omezí se a oddálí manifestace malignity. Zohlednění hypersenzitivity je nezbytné při volbě léčby malignity. Incidence homozygotů SCI je nízká, avšak heterozygoti SCI představují téměř 3 % populace s vysokým rizikem manifestace malignit od středního věku, které je účinně ovlivnitelné respektováním ochranného režimu (omezením styku s mutageny, dostatečným přívodem antioxidantů, nejlépe v potravě, a kontrolou účinnosti ochranného režimu sledováním míry hladiny chromosomální instability). V naší republice je dosud dostupná molekulárněgenetická přímá diagnostika mutací ATM genu a NBN genu pro Louis-Barové a Nijmegen breakage syndrom. Pro DNA diagnostiku ostatních vzácně se vyskytujících SCI je zatím nutné se obracet na zahraniční referenční centra. Včasná diagnostika SCI je nezbytná pro efektivitu ochranného režimu k prevenci maligních procesů u homozygotů i heterozygotů. Práce uvádí přehled fenotypů jednotlivých SCI s důrazem na signální příznaky, které by měly vést k diagnóze SCI.
Syndromes of chromosomal instability (SCI) are autosomal recessive DNA repair disorders characterized by hypersensitivity to the mutagenic effects particularly to the ionisation and chemical agents. Individual incidence of SCI is rare, Louis-Bar syndrome of ataxia telangiectasia 1 : 30 000–40 000, Nijmegen breakage syndrome 1 : 70 000, Fanconi anemia 1 : 250 000 except of regions with malaria in Africa due to selective advantage of heterozytes, where is incidence so high as 1 : 22 000, Ligase I deficienty 1 : 1 milion, ligase IV deficiente 1 : 1 milion, Bloom syndrome 1 : 2 milion excerpt of Jewish and Japan population with ten times higher incidence of unknown reason, xeroderma pigmentosum 1 : 3 milions and Werner syndrome 1 : 5 milions. Common clinical symptomes of SCI are prenatal as well as postnatal growth retardation, cellular and humoral immunodeficiency with frequent infections particularly of respiratory tract, disturbance of sexual development and fertility, presenility, high risk of lymphoreticular malignancy in childhood and solid tumors without predilection in adulhood. Laboratory findings are increased genome instability, increased chromosomal breaks, hypersensitivity to mutagenit agents which is manifested in increased breakage and chromosomal rearrangements. The evoidance of ionisation and chemical mutagenes is necessary to prevent early onset of malignant process and particularly for modification of tumor therapy. The incidence of homozygote is low, but also heterozygote of SCI are hypersensitive to mutagens and have substantionally increased cancer risk in early adulthood. Heterozygotes of all SCI represent nearly 3 % of population. Their increased cancer risk could be controled by special regime with protection from mutagens, sufficient intake of antioxidants in food and monitoring of chromosomal instability for control of efficiency of protective regime. In our republic is available direct DNA diagnostics of mutations in ATM gene and NBN gene, responSouhrnsible for Louis-Bar and Nijmegen breakage syndromes. In case of another SCI we must cooperate with centres in abroad. Here we describe phenotypes of individual SCI and emphasize the signal features.
- MeSH
- Bloomův syndrom diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- chromozomální nestabilita * MeSH
- dítě MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza genetika MeSH
- klinický obraz nemoci * MeSH
- lidé MeSH
- molekulární biologie MeSH
- nádory MeSH
- neurologické manifestace MeSH
- novorozenec MeSH
- přežití MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- riziko MeSH
- syndrom Nijmegen breakage diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- syndrom MeSH
- teleangiektatická ataxie diagnóza patofyziologie MeSH
- transplantace kostní dřeně MeSH
- vývojové poruchy u dětí MeSH
- xeroderma pigmentosum diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Genetické zmeny spôsobujú predispozíciu k zvýšenému riziku vzniku nádoru v súvislosti s konštitučnými mutáciami v génoch pre reguláciu rastu alebo opravu DNA. Niektoré detské malignity sú spojené s dysmorfiou vyskytujúcou sa na rôznych častiach tela. Fyzikálnym vyšetrením je možné rozpoznať charakteristické znaky genetických dysmorfických ochorení. Medzi ne patrí: nadmerný či nízky vzrast, makrocefália, mikrocefália a dysmorfické zmeny na tvári, očiach, ústach a perách, srdci, v gastrointestinálnom trakte, na obličkách, genitáliách a skelete. Rozpoznanie dysmorfického syndrómu s malignitou iniciuje pátranie po malignite a genetické poradenstvo pre dieťa a jeho rodinu. Preto sa u každého dieťaťa s malignitou odporúča zvážiť možnosť genetického vyšetrenia. Molekulárna diagnostika zárodočných mutácií môže veľmi účinne odhaliť rodiny s vysokým rizikom malignity a poskytnúť pomoc pri primárnej prevencii. Predložená prehľadová práca predstavuje 18 genetických dysmorfických syndrómov s rizikom malignity, popisuje ich klinické znaky, genetický podklad a odporúčania pre sledovanie pacientov s cieľom skorého zachytenia malignít.
Genetic alterations cause predisposition to malignancy by increased cancer risk related to constitutional mutations in growth-regulating or DNA repair genes. Some pediatric malignancies are associated with dysmorphic features in several body areas. Through physical examination, we recognise characteristic signs of genetic dysmorphic disorders, such as somatic overgrowth, undergrowth, macrocephaly, microcephaly and dysmorphic changes of the face, eyes, mouth and lips, heart, gastrointestinal tract, urinary tract, genitalia and skeleton. Recognition of a cancer-associated dysmorphic syndrome allows intensive cancer screening and genetic counseling. Therefore, it is recommended that every child with cancer should be examined by a clinical geneticist. Molecular diagnostics of germinal mutations may very effectively detect families at high risk of malignancy and help provide primary prevention. This work presents clinical syndromes with genetic backround and cancer screening recommendations for 18 syndromes with increased cancer risk.
- MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Bloomův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Costellův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- dítě MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza etiologie genetika MeSH
- financování organizované MeSH
- genetické nemoci vrozené diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- MAP kinasový signální systém genetika MeSH
- nádorová transformace buněk genetika MeSH
- Noonanové syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Proteův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Sotosův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom bazocelulárního névu diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom mnohočetného hamartomu diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom Nijmegen breakage diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom Noonanové s mnohočetnými pihami diagnóza etiologie genetika MeSH
- teleangiektatická ataxie diagnóza etiologie genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Maintaining genomic integrity is critical to avoid life-threatening disorders, such as premature aging, neurodegeneration and cancer. A multiprotein cascade operates at sites of DNA double-strand breaks (DSBs) to recognize, signal and repair damage. RNF168 (ring-finger nuclear factor) contributes to this emerging pathway of several E3 ubiquitin ligases that perform sequential ubiquitylations on damaged chromosomes, chromatin modifications essential for aggregation of repair complexes at the DSB sites. Here, we report the clinical and cellular phenotypes associated with a newly identified homozygous nonsense mutation in the RNF168 gene of a patient with a syndrome mimicking ataxia-telangiectasia. The mutation eliminated both of RNF168's ubiquitin-binding motifs, thus blocking progression of the ubiquitylation cascade and retention of repair proteins including tumor suppressors 53BP1 and BRCA1 at DSB sites, consistent with the observed defective DNA damage checkpoints/repair and pronounced radiosensitivity. Rapid screening for RNF168 pathway deficiency was achieved by scoring patients' lymphoblastoid cells for irradiation-induced nuclear foci containing 53BP1, a robust assay we propose for future diagnostic applications. The formation of radiation-induced DSB repair foci was rescued by ectopic expression of wild-type RNF168 in patient's cells, further causally linking the RNF168 mutation with the pathology. Clinically, this novel syndrome featured ataxia, telangiectasia, elevated alphafetoprotein, immunodeficiency, microcephaly and pulmonary failure and has implications for the differential diagnosis of autosomal recessive ataxias.
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- homozygot MeSH
- intracelulární signální peptidy a proteiny genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- nesmyslný kodon * MeSH
- poruchy růstu genetika parazitologie MeSH
- protein BRCA1 genetika metabolismus MeSH
- syndrom MeSH
- teleangiektatická ataxie * diagnóza genetika metabolismus patofyziologie MeSH
- tolerance záření genetika MeSH
- ubikvitin genetika metabolismus MeSH
- ubikvitinligasy * nedostatek genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
Autor v prehľadnom článku popisuje klinický obraz najčastejšie sa vyskytujúcich vývojových anomálií mozočka, Chiariho malformácie, Dandy-Walkerovu malformáciu a Joubertovej syndróm, najčastejšie nádory mozočka (PNET/MB, astrocytómy a ependymómy), zápalové a niektoré degeneratívne a metabolické ochorenia.
- MeSH
- anamnéza MeSH
- chromozomální nestabilita MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- lidé MeSH
- molekulární biologie MeSH
- mutace MeSH
- nádory MeSH
- novorozenec MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- sourozenci MeSH
- teleangiektatická ataxie * diagnóza genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- Bloomův syndrom diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- dítě MeSH
- Fanconiho syndrom diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- fenotyp MeSH
- klinické laboratorní techniky statistika a číselné údaje MeSH
- lidé MeSH
- nádory genetika prevence a kontrola MeSH
- teleangiektatická ataxie diagnóza etiologie MeSH
- Wernerův syndrom diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- xeroderma pigmentosum diagnóza genetika prevence a kontrola MeSH
- zlomy chromozomů genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
