JavaScript NENÍ povolen !

Zvýšená jaterní tvorba glukózy v důsledku dysregulace sekrece glukagonu a následné hyperglukagonemie hraje esenciální roli v patogenezi diabetu 2. typu (DM2T). Částečnou supresi sekrece nebo účinku glukagonu zahrnuje mechanizmus některých dnes široce využívaných moderních antidiabetik, zejména se to týká metforminu, GLP1 a DPP4 inhibitorů. Plná suprese účinku glukagonu je v současné době široce studována v experimentu a jsou k disposici i výsledky klinických studií 1. a 2. fáze. V experimentálních studiích tento přístup jednoznačně prokázal předpokládaný léčebný potenciál, u diabetických zvířat vedl ke snížení jaterní produkce glukózy, poklesu lačné i prandialní hyperglykemie a ke zlepšení glukózové tolerance. Plná suprese účinku glukagonu je však spojená s potenciálním rizikem vzniku hyperplazie A-buněk Langerhansových ostrůvků, hyperglukagonemie, se zvýšenou citlivostí ke vzniku hepatosteatózy či jiného jaterního poškození, se zvýšeným rizikem hypoglykemie a některými dalšími vedlejšími účinky. Proto při vývoji nových molekul ovlivňujících sekreci a intracelulární účinek glukagonu musí být uvažován na prvním místě jejich bezpečnostní profil. V posledních letech byla připravena řada molekul antagonizujících účinek glukagonu, některé úspěšné procházejí již 2. fází klinického zkoušení, dosud ale žádná molekula není využívána v klinické praxi. Předložené sdělení stručně shrnuje současné poznatky o porušené regulaci sekrece glukagonu u DM2T a získané zkušenosti s farmakologickým ovlivněním hyperglukagonemie u těchto nemocných. Jsou zmíněny antisense oligonukleotidy, monoklonální protilátky proti glukagonu a receptoru pro glukagon, a podrobněji antagonisté receptorů pro glukagon.

Excessive hepatic glucose production resulting from dysregulated glucagon secretion associated with inappropriate fasting and postprandial hyperglucagonemia is common feature in type 2 diabetes (DM2T). The effects of some currently widely used anti-diabetic agents, especially concerning metformin, GLP1 agonists and inhibitors of DPP4, comprise partial supression of glucagon secretion and/or action. Complete supression of glucagon action is recently widely investigated in experiments, and also results of phase 1 and 2 of the clinical trials are available. The experimental studies proved expected therapeutical potential of this approach. Blockade of glucagon action in diabetic animals resulted in decreased hepatic glucose production, reduction of fasting and prandial hyperglycemia, and improved glucose tolerance. On the other hand, the complete supression of glucagon action is associated with possible risk of pancreatic A-cell hyperplasia, hyperglucagonemia, increased sensitivity to the development of liver steatosis or other liver damage, higher risk of hypoglycemia and other potential side effects. Thus evaluation of safety profile must represent the high priority in the development of new molecules affecting glucagon secretion and intracellular action. A number of molecules antagonising glucagon action were prepared in recent years; some of them are already reviewed successfully in phase 2 of clinical testing; however no molecule is used in clinical practice so far. The presented article briefly sums up contemporary knowledge about glucagon dysregulation in T2DM, and gained experience with pharmacological supression of glucagon action in those patients. Anti-sense oligo-nucleotides, and monoclonal anti-bodies against glucagon and glucagon receptor are mentioned. The glucagon receptor antagonists are discussed in a greater detail as well.