V terénu výrazně molekulárně-geneticky heterogenního nemalobuněčného plicního karcinomu představuje mutace genu BRAF potenciální biomarker pro cílenou protinádorovou léčbu. Cílem studie PHAROS bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost kombinované léčby enkorafenibem a binimetinibem u pacientů s metastatickým NSCLC a mutací BRAF V600. Klinická studie dokumentovala četnost léčebných odpovědí dle nezávislého radiologického hodnocení 75 % u nepředléčených pacientů, resp. 46 % u předléčených pacientů, a to s přiměřenou toxicitou.

In non-small cell lung cancer, characterized by molecular-genetic heterogeneity, a mutation in the BRAF gene represents a potential biomarker for targeted antitumour therapy. The aim of the PHAROS study was to evaluate the efficacy and safety of combined treatment with encorafenib and binimetinib in patients with metastatic NSCLC harbouring a the BRAF V600 mutation. The clinical study met its primary objective showing an overall response rate according to the independent radiological review of 75% in treatment-naive and 46% in previously treated patients, with manageable toxicity.

• Klíčová slova
• enkorafenib, binimetinib,
• MeSH
• benzimidazoly terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * MeSH
• karbamáty terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma metody   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Treatment with encorafenib plus binimetinib and encorafenib monotherapy is associated with improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) compared with vemurafenib in patients with BRAF V600E/K-mutant metastatic melanoma. We report results from the 7-year analysis of COLUMBUS part 1 (NCT01909453) at 99.7 months (median duration between randomization and data cutoff). METHODS: 577 patients with locally advanced unresectable or metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma who were treatment-naive or progressed after first-line immunotherapy were randomized 1:1:1 to encorafenib 450 mg once daily (QD) plus binimetinib 45 mg twice daily (BID) (n = 192), vemurafenib 960 mg BID (n = 191), or encorafenib monotherapy 300 mg QD (n = 194). No prior BRAF/MEK inhibitor was allowed. RESULTS: Seven-year PFS and OS rates (95 % CI) were 21.2 % (14.7-28.4 %) and 27.4 % (21.2-33.9%) in the encorafenib plus binimetinib arm and 6.4 % (2.1-14.0 %) and 18.2 % (12.8-24.3 %) in the vemurafenib arm, respectively. Median melanoma-specific survival (95 % CI) was 36.8 months (27.7-51.5 months) in the encorafenib plus binimetinib arm and 19.3 months (14.8-25.9 months) in the vemurafenib arm. Thirty-four long-term responders (complete/partial response ongoing at 7 years) were identified across arms. CONCLUSIONS: This is the longest follow-up from a phase III trial of BRAF/MEK inhibitor combination in BRAF V600E/K-mutant metastatic melanoma. Safety results were consistent with the known tolerability profile of encorafenib plus binimetinib. Results support the long-term efficacy and known safety of encorafenib plus binimetinib in this population and provide new insights on long-term responders. Interactive data visualization is available at the COLUMBUS dashboard (https://clinical-trials.dimensions.ai/columbus7/).

• MeSH
• benzimidazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• karbamáty * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace * MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   genetika   patologie   mortalita   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf * genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• vemurafenib * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Kombinace hormonální léčby spolu s inhibitorem CDK4/6 představuje v současnosti jednoznačně zlatý standard léčby pacientek s lokálně pokročilým (s vyčerpanými možnostmi lokoregionální léčby) či metastazujícím karcinomem prsu s expresí hormonálních receptorů a současně s negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). K dispozici jsou v České republice tři molekuly, které všechny prokázaly benefit v prodloužení doby do progrese onemocnění, nicméně finální data týkající se prodloužení celkového přežití přinesla v případě fulvestrantu statisticky signifikantní výsledky pouze v kombinaci s abemaciclibem a ribociclibem a v případě inhibitorů aromatázy pouze v kombinaci s ribociclibem. S ohledem na skutečnost, že primárním cílem studií nebylo celkové přežití, nýbrž přežití bez progrese onemocnění a na základě těchto dat získaly všechny tři molekuly úhradu z veřejného zdravotního pojištění u této skupiny pacientek, je nutno všechny tři molekuly zvažovat, a to se zřetelem na výsledky registračních studií, profil toxicity, dávkovací schéma a také mírně odlišné podmínky úhrady.

The combination of hormonal treatment together with CDK4/6 inhibitors represents the gold standard for the treatment of the patients with locally advanced (without the possibility of locoregional treatment) or metastatic breast cancer with expression of hormonal receptors and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negativity. At this moment there are three molecules available in this indication, which all of them have confirmed the effectivity in the progression free survival, however for combination with fulvestrant the statistically significant results on overall survival benefit are available only for abemaciclib and ribociclib and for combination with aromatase inhibitors only in the case of ribociclib the data regarding the overall survival benefit were statistically significant. Considering the fact, that the primary endpoint of the trials was not overall survival but the progression free survival and all of these molecules gained the registration as well as reimbursement in Czech Republic in this group of patients,all these three molecules should be considered in the treatment algorithm with respect to the clinical trials outcomes, different toxicity profile, dosing schedule and little different reimbursement conditions.

• Klíčová slova
• abemaciclib, studie MONARCH-3,
• MeSH
• aminopyridiny * terapeutické užití   MeSH
• analýza přežití MeSH
• anastrozol terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly * terapeutické užití   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 4 terapeutické užití   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 6 terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• epidermální růstový faktor MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• letrozol terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   patologie   MeSH
• receptor erbB-2 MeSH
• receptory pro estrogeny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Roup dětský (Enterobius vermicularis, E. vermicularis) je aktuálně nejčastějším helmintem lidského střeva. Ze statistik Národní referenční laboratoře pro střevní parazitózy je zřejmé, že je v našich podmínkách téměř jediným zástupcem ze skupiny helmintů (1) (Tab. 1). Vyskytuje se, resp. diagnostikujeme tuto nákazu (enterobióza, oxyurióza) zejména u dětí. Vzhledem k rychlému dozrávání larev ve vajíčku (4–6 hod.), jejich nadprodukci (dospělá samička naklade 5 000–12 000 vajíček (2), (Obr. 1a, b, Obr. 2a, b) a vysoké odolnosti vajíček vůči vnějším vlivům předpokládám současný výskyt u většiny členů rodiny, včetně dospělých. Vzhledem k poměrně vysokému výskytu patogenní trichomonády Dientamoeba fragilis (D. fragilis) ve vzorcích stolice u dětských pacientů se přikláním k hypotéze, kterou vyslovil již v roce 1940 Dobell (3), že právě roup může být vektorem jejich přenosu, a kterou podporuje např. Stark a kol. (4). To naznačují i výsledky studie Prevalence a klinický význam parazitárních infekcí v populaci 0–15letých dětí na Ostravsku, kterou realizovalo naše pracoviště spolu s Dětským oddělením Vítkovické nemocnice. Zde byla D. fragilis přítomna u 26,5 % respondentů, v 11 % společně s E. vermicularis (5). Se zavedením molekulárně biologických diagnostických metod (RT PCR) do rutinní praxe některých laboratoří v ČR se výrazně zvýšil počet jejich nálezů. D. fragilis tak ve statistikách NRL aktuálně již několik let vede (11) (Tab. 2, 3). Způsob přenosu je v zájmu parazitologů (4, 5, 6, 7, 8). Stark a kol. uvádí existenci precystických a cystických stadií (9), nicméně je to i nadále předmětem odborných diskuzí.

Enterobius vermicularis (E. vermicularis) is currently the most common helminth of the human intestine. The statistics of the National Reference Laboratory for Intestinal Parasitoses show that it is almost the only representative of the helminth group in our conditions (1) (Table 1). Occurs or diagnoses this disease (enterobiosis, oxyuriasis) especially in children. Due to the rapid maturation of larvae in the egg (4-6 h), their overproduction (an adult female lays 5 000-12 000 eggs (2) (Fig. 1a, b, Fig. 2a, b) and the high resistance of eggs to external influences, I assume the current occurrence in most family members, including adults. Due to the relatively high prevalence of the pathogenic trichomonad Dientamoeba fragilis (D. fragilis) in stool samples of paediatric patients, I am inclined to the hypothesis, expressed already in 1940 by Dobell (3), that the roup may be the vector of their transmission and which is supported by e.g. Stark et al. (4) This is also suggested by the results of the study Prevalence and clinical significance of parasitic infections in the population of 0-15-year-old children in Ostrava region, which was carried out by our department together with the Children's Department of Vítkovice Hospital.Here, D. fragilis was present in 26,5 % of respondents, in 11% together with E. vermicularis (5). With the introduction of molecular biological diagnostic methods (RT PCR) into the routine practice of some laboratories in the Czech Republic, the number of their findings has increased significantly. Thus, D. fragilis has currently been leading in the NRL statistics for several years (11), (Table 2, 3). The mode of transmission is of interest to parasitologists (4, 5, 6, 7, 8). Stark et al. report the existence of precystic and cystic stages (9), but this remains a matter of professional debate.

• MeSH
• benzimidazoly terapeutické užití   MeSH
• Dientamoeba parazitologie   patogenita   MeSH
• dítě MeSH
• enterobióza diagnóza   farmakoterapie   přenos   MeSH
• Enterobius * parazitologie   patogenita   MeSH
• lidé MeSH
• metronidazol terapeutické užití   MeSH
• nemoci střev etiologie   parazitologie   MeSH
• parazitární nemoci střev diagnóza   klasifikace   parazitologie   přenos   MeSH
• Trichomonadida parazitologie   patogenita   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• bilastin,
• MeSH
• alergie na roztoče diagnóza   MeSH
• atopická dermatitida diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• benzimidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dítě * MeSH
• glukokortikoidy terapeutické užití   MeSH
• kožní testy metody   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiologické techniky MeSH
• nízká teplota * MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• urtikarie * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě * MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Acute myeloid leukemia (AML) stands as one of the most aggressive type of human cancer that can develop rapidly and thus requires immediate management. In the current study, the development of novel derivatives of pyrimido[1,2-a]benzimidazole (5a-p) as potential anti-AML agents is reported. The prepared compounds 5a-p were inspected for their in vitro anti-tumor activity at NCI-DTP and subsequently 5h was selected for full panel five-dose screening to assess its TGI, LC50 and GI50 values. Compound 5h showed effective anti-tumor activity at low micromolar concentration on all tested human cancer cell lines with GI50 range from 0.35 to 9.43 μM with superior sub-micromolar activity towards leukemia. Furthermore, pyrimido[1,2-a]benzimidazoles 5e-l were tested on a panel ofhuman acute leukemia cell lines, namely HL60, MOLM-13, MV4-11, CCRF-CEM and THP-1, where 5e-h reached single-digit micromolar GI50 values for all the tested cell lines. All prepared compounds were first tested for inhibitory action against the leukemia-associated mutant FLT3-ITD, as well as against ABL, CDK2, and GSK3 kinases, in order to identify the kinase target for the herein described pyrimido[1,2-a]benzimidazoles. However, the examined molecules disclosed non-significant activity against these kinases. Thereafter, a kinase profiling on a panel of 338 human kinases was then used to discover the potential target. Interestingly, pyrimido[1,2-a]benzimidazoles 5e and 5h significantly inhibited BMX kinase. Further investigation for the effect on cell cycle of HL60 and MV4-11 cells and caspase 3/7 activity was also performed. In addition, the changes in selected proteins (PARP-1, Mcl-1, pH3-Ser10) associated with cell death and viability were analyzed in HL60 and MV4-11 cells by immunoblotting.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   patologie   MeSH
• antitumorózní látky * MeSH
• apoptóza MeSH
• benzimidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• kinasa 3 glykogensynthasy MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• proliferace buněk MeSH
• tyrosinkinasa 3 podobná fms MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

x

x

• Klíčová slova
• abemaciclib,
• MeSH
• aminopyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory aromatasy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory kostí farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• studie BEACON CRC, BRAF V600, encorafenib, binimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• benzimidazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cetuximab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• karbamáty škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   účinky léků   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   genetika   MeSH
• mutace MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sulfonamidy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pokročilý, tedy metastazující nebo inoperabilní hormonálně pozitivní karcinom prsu s negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), je nevyléčitelné onemocnění, u kterého máme k dispozici řadu terapeutických přístupů. V tomto článku se zaměříme na subpopulaci pacientek s primární nebo sekundární hormonální rezistencí a volbu první linie paliativní terapie inhibitory cyklin dependentní kinázy 4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6), což bude prezentováno i na konkrétní kazuistice. Z uspořádání, výsledků a analýz podskupin z klinických studií MONARCH-2, MONALEESA-3 a PALOMA 3 aktuálně vyplývá, že nejrobustnější data pro hormonálně rezistentní pacientky má abemaciclib v kombinaci s hormonální terapií. Nicméně situace není tak jednoduchá a srovnání výsledků těchto studií komplikuje rozdílné uspořádání a stratifikace pacientek.

Advanced hormone-positive breast cancer is an incurable disease, but fortunately nowadays we have several therapeutic approaches. In this article we will focus on the subpopulation with primary or secondary endocrine resistance and the choice of the first line of palliative therapy with cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors, which we will demonstrate it on case report. The design, results, and subgroup analysis of the MONARCH 2, MONALEESA-3, and PALOMA 3 clinical trials currently indicate that abemaciclib has the most robust data for endocrine resistant patients. However, the situation is not so simple and comparing the results of these studies complicates the different design and stratification of patients.

• Klíčová slova
• abemaciclib,
• MeSH
• aminopyridiny terapeutické užití   MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky hormonální farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 4 antagonisté a inhibitory   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory   MeSH
• dospělí MeSH
• fulvestrant terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * diagnóza   farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nádory závislé na hormonech farmakoterapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• receptor erbB-2 MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• studie monarchE,
• MeSH
• aminopyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antitumorózní látky hormonální farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma statistika a číselné údaje   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• metaanalýza MeSH