Clinical trials frequently include multiple end points that mature at different times. The initial report, typically based on the primary end point, may be published when key planned co-primary or secondary analyses are not yet available. Clinical Trial Updates provide an opportunity to disseminate additional results from studies, published in JCO or elsewhere, for which the primary end point has already been reported.SEQUOIA (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03336333) is a phase III, randomized, open-label trial that compared the oral Bruton tyrosine kinase inhibitor zanubrutinib to bendamustine plus rituximab (BR) in treatment-naïve patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). The initial prespecified analysis (median follow-up, 26.2 months) and subsequent analysis (43.7 months) found superior progression-free survival (PFS; the primary end point) in patients who received zanubrutinib compared with BR. At a median follow-up of 61.2 months, median PFS was not reached in zanubrutinib-treated patients; median PFS was 44.1 months in BR-treated patients (hazard ratio [HR], 0.29; one-sided P = .0001). Prolonged PFS was seen with zanubrutinib versus BR in patients with mutated immunoglobulin heavy-chain variable region (IGHV) genes (HR, 0.40; one-sided P = .0003) and unmutated IGHV genes (HR, 0.21 [95% CI, 0.14 to 0.33]; one-sided P < .0001). Median overall survival (OS) was not reached in either treatment arm; estimated 60-month OS rates were 85.8% and 85.0% in zanubrutinib- and BR-treated patients, respectively. No new safety signals were detected. Adverse events were as expected with zanubrutinib; rate of atrial fibrillation was 7.1%. At a median follow-up of 61.2 months, the results supported the initial SEQUOIA findings and suggested that zanubrutinib was a favorable treatment option for untreated patients with CLL/SLL.

• MeSH
• bendamustin hydrochlorid * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• piperidiny terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• rituximab * aplikace a dávkování   terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

Janus kinase (JAK) inhibitors are effective anti-inflammatory agents for treatment of ulcerative colitis (UC).1 According to drug regulatory agencies and international guidelines, JAK inhibitors should be avoided during pregnancy and lactation.2-4 The existing evidence on safety of JAK inhibitors during pregnancy is scarce and almost exclusively limited to tofacitinib.4-7.

• MeSH
• dospělí MeSH
• fetální krev * chemie   MeSH
• inhibitory Janus kinas terapeutické užití   MeSH
• komplikace těhotenství farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• mateřské mléko * chemie   MeSH
• novorozenec MeSH
• piperidiny * terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   MeSH
• těhotenství MeSH
• ulcerózní kolitida farmakoterapie   krev   MeSH
• výsledek těhotenství * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The ALPINE trial established the superiority of zanubrutinib over ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma; here, we present data from the final comparative analysis with extended follow-up. Overall, 652 patients received zanubrutinib (n = 327) or ibrutinib (n = 325). At an overall median follow-up of 42.5 months, progression-free survival benefit with zanubrutinib vs ibrutinib was sustained (hazard ratio [HR], 0.68; 95% confidence interval [CI], 0.54-0.84), including in patients with del(17p)/TP53 mutation (HR, 0.51; 95% CI, 0.33-0.78) and across multiple sensitivity analyses. Overall response rate remained higher with zanubrutinib compared with ibrutinib (85.6% vs 75.4%); responses deepened over time with complete response/complete response with incomplete bone marrow recovery rates of 11.6% (zanubrutinib) and 7.7% (ibrutinib). Although median overall survival has not been reached in either treatment group, fewer zanubrutinib patients have died than ibrutinib patients (HR, 0.77 [95% CI, 0.55-1.06]). With median exposure time of 41.2 and 37.8 months in zanubrutinib and ibrutinib arms, respectively, the most common nonhematologic adverse events included COVID-19-related infection (46.0% vs 33.3%), diarrhea (18.8% vs 25.6%), upper respiratory tract infection (29.3% vs 19.8%), and hypertension (27.2% vs 25.3%). Cardiac events were lower with zanubrutinib (25.9% vs 35.5%) despite similar rates of hypertension. Incidence of atrial fibrillation/flutter was lower with zanubrutinib vs ibrutinib (7.1% vs 17.0%); no cardiac deaths were reported with zanubrutinib vs 6 cardiac deaths with ibrutinib. This analysis, at 42.5 months median follow-up, demonstrates that zanubrutinib remains more efficacious than ibrutinib with an improved overall safety/tolerability profile. This trial was registered at www.ClinicalTrials.gov as #NCT03734016.

• MeSH
• adenin * analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• piperidiny * terapeutické užití   škodlivé účinky   aplikace a dávkování   MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• adenin * analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence * MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• piperidiny * terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• pyraziny terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   MeSH
• thiazoly terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• rimegepant, Vydura,
• MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• migréna * farmakoterapie   MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• tofacitinib,
• MeSH
• ankylózující spondylitida farmakoterapie   MeSH
• inhibitory Janus kinas * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• revmatoidní artritida farmakoterapie   MeSH
• ulcerózní kolitida farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors have revolutionized the treatment of B-cell malignancies. They target BTK, a key effector in the B-cell receptor (BCR) signaling pathway, crucial for B-cell survival and proliferation. The first-in-class irreversible BTK inhibitor, ibrutinib, was approved for various B-cell malignancies but has limitations due to off-target effects. Second-generation inhibitors, such as acalabrutinib and zanubrutinib, offer improved selectivity and reduced side effects. However, resistance to BTK inhibitors, driven by BTK mutations, remains a challenge. Combinatorial therapies with PI3K inhibitors, immune checkpoint inhibitors, BH3 mimetics, and anti-CD20 antibodies show promise in overcoming resistance. Noncovalent BTK inhibitors and proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) are emerging strategies with potential to combat resistance. Overall, advancements in BTK-targeted therapies provide hope for improved outcomes in patients with B-cell malignancies and a promising avenue to address drug resistance. Further research is needed to optimize combination therapies and identify optimal treatment regimens.

• MeSH
• B-buněčný lymfom farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• chemorezistence * MeSH
• inhibitory proteinkinas * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy MeSH
• lidé MeSH
• piperidiny * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• proteinkinasa BTK * antagonisté a inhibitory   MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

OBJECTIVE: To evaluate the overall survival (OS) of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving either ibrutinib monotherapy as a first-line (1L) treatment or chemotherapy/chemoimmunotherapy-based (CT/CIT) regimens in 1L followed by ibrutinib in the second line (1L CT/CIT-2L ibrutinib) after disease progression by emulating a randomized trial comparing both treatment sequences. METHODS: Patient-level data from the RESONATE-2 trial (NCT01722487) and real-world PHEDRA databases were analyzed. Three scenarios were considered using the following data sources: (1) RESONATE-2, (2) combined RESONATE-2/PHEDRA, (3) combined RESONATE-2/PHEDRA for 1L ibrutinib and PHEDRA for 1L CT/CIT-2L ibrutinib. Propensity score-based weights and inverse probability of censoring weighting were used to adjust for baseline (Scenarios 2 and 3) and time-dependent confounding (all scenarios), and to address potential biases. A weighted Cox proportional hazards model was used to estimate the OS hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) for 1L ibrutinib versus 1L CT/CIT-2L ibrutinib. RESULTS: Results from Scenario 1 showed a significantly lower risk of death with 1L ibrutinib compared with 1L chlorambucil followed by 2L ibrutinib (HR 0.35 [95% CI 0.20-0.62]). Results from Scenarios 2 and 3 demonstrated a reduced risk of death with 1L ibrutinib compared with 1L CT/CIT-2L ibrutinib (HR 0.35 [0.21-0.61] and 0.64 [0.39-1.04], respectively). CONCLUSION: The analyses consistently showed a reduced risk of death when ibrutinib was used as a 1L treatment in CLL compared with delaying its use until 2L after CT/CIT regimens, which suggests that initiating ibrutinib in 1L is advantageous for improving survival outcomes.

• MeSH
• adenin * analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• piperidiny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• pyrazoly * terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

Pokročilý karcinom prostaty (KP) má relativně často změny v genech, které se účastní opravy DNA. V tom případě můžeme opravu zlomů DNA zablokovat pomocí inhibitorů poly(adenosindifosfát-ribóza)polymerázy (PARP). Nejvíce dat máme o účinnosti inhibitoru PARP olaparibu, který je možné podat pacientům s metastatickým kastračně rezistentním KP (mCRPC) a pozitivitou mutace BRCA1/2 po předchozí léčbě abirateronem nebo enzalutamidem. Druhou indikaci představuje kombinace olaparibu s abirateronem v 1. linii léčby mCRPC (bez nutnosti genetického testování), pokud není klinicky indikována chemoterapie. Talazoparib můžeme podat v kombinaci s enzalutamidem pacientům s mCRPC, u kterých také není indikována chemoterapie. Testování nádorových mutací není vyžadováno. Obdobně také niraparib v kombinaci s abirateronem můžeme použít u pacientů s mCRPC a mutacemi genu BRCA1/2, u kterých nezvažujeme chemoterapii. Výsledky v léčbě mCRPC má ještě rukaparib, který v České republice zatím není možné mužům s KP podávat.

Advanced prostate cancer (PC) relatively often has alterations in genes involved in DNA repair. In that case, we can block the repair of DNA breaks using poly-adenosine diphosphate-ribose-polymerase (PARP) inhibitors. The most studied PARP inhibitor is olaparib, which can be given to patients with metastatic castration-resistant PC (mCRPC) and a positive BRCA1/2 mutation after previous treatment with abiraterone or enzalutamide. The next indication is the combination of olaparib with abiraterone in the firstline treatment of mCRPC (without the need for genetic testing), if chemotherapy is not clinically indicated. Talazoparib can be given in combination with enzalutamide to patients with mCRPC who are also not indicated for chemotherapy. Tumor mutation testing is not required. Similarly, we can also use niraparib in combination with abiraterone in patients with mCRPC and BRCA1/2 gene mutations, if chemotherapy is not considered. Also rucaparib has results in the treatment of mCRPC, but is not yet available for men with PC in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• talazoparib, Niraparib,
• MeSH
• ftalaziny terapeutické užití   MeSH
• indazoly terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory prostaty * farmakoterapie   MeSH
• PARP inhibitory * terapeutické užití   MeSH
• piperidiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND AND AIMS: Tofacitinib (TFB) appears to be effective in the treatment of ulcerative colitis (UC); however, available real-world studies are limited by cohort size. TFB could be an option in the treatment of acute severe ulcerative colitis (ASUC). We aimed to investigate efficacy and safety of TFB in moderate-to-severe colitis and ASUC. METHODS: This retrospective, international cohort study enrolling UC patients with ≥6-week follow-up period was conducted from February 1 to July 31, 2022. Indications were categorized as ASUC and chronic activity (CA). Baseline demographic and clinical data were obtained. Steroid-free remission (SFR), colectomy, and safety data were analyzed. RESULTS: A total of 391 UC patients (median age 38 [interquartile range, 28-47] years; follow-up period 26 [interquartile range, 14-52] weeks) were included. A total of 27.1% received TFB in ASUC. SFR rates were 23.7% (ASUC: 26.0%, CA: 22.8%) at week 12 and 41.1% (ASUC: 34.2%, CA: 43.5%) at week 52. The baseline partial Mayo score (odds ratio [OR], 0.850; P = .006) was negatively associated with week 12 SFR, while biologic-naïve patients (OR, 2.078; P = .04) more likely achieved week 52 SFR. The colectomy rate at week 52 was higher in ASUC group (17.6% vs 5.7%; P < .001) and decreased with age (OR, 0.94; P = .013). A total of 67 adverse events were reported, and 17.9% resulted in cessation of TFB. One case of thromboembolic event was reported. CONCLUSIONS: TFB is effective in both studied indications. TFB treatment resulted in high rates of SFR in the short and long terms. Higher baseline disease activity and previous biological therapies decreased efficacy. No new adverse event signals were found.

• MeSH
• dospělí MeSH
• indukce remise MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• kolektomie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• následné studie MeSH
• piperidiny * terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny * terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• ulcerózní kolitida * farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH