Cyclosporine A (CsA) is a cyclic undecapeptide with strong immunosuppressive potency. Firstly marketed in the mid-1980s, CsA was widely used in transplantation and greatly improved the survival rates of patients and grafts after solid-organ transplantation. Unfortunately, CsA administration can be associated with a number of side effects due to its high toxicity. These side effects seriously limited the clinical use of CsA. Therefore, it is important to understand the serious side effects of CsA in patients, especially in transplantation. In this review article, the chemistry and most known toxic effects of CsA, including the nephrotoxic, hepatotoxic, neurotoxic, and cardiotoxic effects, are summarized. Its available toxicity data (different species, different administration routes), published formerly, are also summarized. In addition, the molecular pathways of toxicity induced by CsA are also discussed in detail. It is hoped that this review will help to further understand the source, chemistry, and clinical application of CsA in patients as well as the potential mechanisms of CsA-induced toxicity.

• MeSH
• cyklosporin * toxicita   MeSH
• imunosupresiva * toxicita   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Cyclosporine A (CsA) is a widely used immunosuppressive agent that greatly reduces the rates of kidney-, heart-, and liver-transplant rejection. However, CsA nephrotoxicity is a serious side effect that limits the clinical use of CsA. While the mechanisms underlying CsA nephrotoxicity are still not fully understood, increasing lines of evidence suggest that oxidative stress plays an important role in this phenomenon. Specifically, CsA induces endoplasmic reticulum stress and increases mitochondrial reactive oxygen species production: this modifies the redox balance, which causes lipid peroxidation and thereby induces nephrotoxicity. Recent studies on the pathogenesis of CsA nephrotoxicity suggest that CsA-induced autophagy can alleviate the deleterious effects of CsA-induced endoplasmic reticulum stress, thereby preventing nephrotoxicant-induced renal injury. A variety of signaling pathways participate in the pathogenesis of CsA nephrotoxicity. Specifically, the p38, ERK, and JNK MAPK subfamilies are all involved in CsA nephrotoxicity, while NF-κB is a target molecule of CsA. Moreover, the fibrogenic cytokine TGF-β1 contributes to CsA-induced renal fibrosis, while Nrf2 modulates CsA-induced cellular oxidative stress. In addition, CsA generally inhibits nitric oxide synthesis and impairs endothelium-dependent relaxation in the renal artery. However, some reports also suggest that nitric oxide synthesis is enhanced in the kidney cortex during CsA nephrotoxicity. Notably, the biomarkers of CsA nephrotoxicity associated with CsA have not been reviewed previously. Therefore, in this review, we will first provide an update on CsA nephrotoxicity in humans and describe the potential biomarkers of CsA nephrotoxicity. The molecular and cellular mechanisms that underlie CsA nephrotoxicity and the roles played by oxidative stress, autophagy, and signaling pathways will then be comprehensively summarized and discussed. Finally, the current therapeutical strategies for CsA nephrotoxcixity are summarized. We hope this review will provide a better understanding of CsA nephrotoxicity, thereby improving the management of patients who are treated with CsA.

• MeSH
• autofagie účinky léků   MeSH
• cyklosporin toxicita   MeSH
• imunosupresiva toxicita   MeSH
• ledviny účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• oxidační stres účinky léků   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Imunitní trombocytopenie (ITP) je autoimunitní onemocnění charakteristické poklesem počtu trombocytů se zvýšeným rizikem krvácení či přítomností krvácení, v závislosti na stupni trombocytopenie. V posledních letech došlo ke změně náhledu na patofyziologii ITP a s tím související změně terminologie a klasifikace a zavedení nových terapeutických možností. Cílem tohoto článku je shrnout současný pohled na terapii ITP dospělých.

mmune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disease characterised by reduced number of thrombocytes with increased risk of bleeding or actual bleeding, depending on the degree of thrombocytopenia. Over recent years, there was a shift in the way we view the pathophysiology of ITP, accompanied by a change in terminology and classification, and new therapeutic options have been introduced. The objective of the present article is to provide a summary of the prevailing views of the therapy of ITP in adults.

• MeSH
• azathioprin terapeutické užití   toxicita   MeSH
• cyklosporin terapeutické užití   toxicita   MeSH
• dospělí MeSH
• hormony kůry nadledvin aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunoglobuliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunosupresiva aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• injekce intravenózní MeSH
• klinické lékařství MeSH
• krvácení farmakoterapie   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• receptory Fc MeSH
• receptory thrombopoetinu * agonisté   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny MeSH
• splenektomie * MeSH
• transportní proteiny MeSH
• trombocytopenie * etiologie   farmakoterapie   chirurgie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH

Flavonoids, polyphenol derivatives of plant origin, possess a broad range of pharmacological properties. A number of studies have found both pro/anti-apoptotic effects for many of these compounds. For these reasons we investigated whether ProvinolsTM, flavonoids obtained from red wine, have antiapoptotic properties. The investigations have been carried out in rats treated with Cyclosporine A (CsA). In particular, four groups of rats have been treated for 21 days with either olive oil (control group), with CsA, with ProvinolsTM, or with CsA and ProvinolsTM simultaneously. Oxidative stress, systolic blood pressure, body weight, biochemical parameters and different markers of pro/anti-apoptotic pathway were measured. CsA produced an increase of systolic blood pressure, a decrease in body weight, serum creatinine levels, urinary total protein concentration and creatinine clearance. Moreover, CsA induced renal alterations and the translocation of Bax and cytochrome c from cytoplasm to mitochondria and vice versa. These changes activated the caspase cascade pathway, that leads to morphological and biochemical features of apoptosis. ProvinolsTM restored morphological and biochemical alterations and prevented nephrotoxicity. In conclusion, this study may augment our current understanding of the controversial pro-/anti-apoptotic properties of flavonoids and their molecular mechanisms.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• cyklosporin toxicita   MeSH
• cytochromy c metabolismus   MeSH
• fenoly farmakologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• flavonoidy farmakologie   MeSH
• krevní tlak MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• ledviny účinky léků   MeSH
• oxidační stres MeSH
• potkani Wistar MeSH
• tělesná hmotnost MeSH
• víno MeSH
• vyšetření funkce ledvin MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

By way of a strictly randomized selection (using a special computer program-me) pts with lupus nephritis class III.-IV. WHO are enrolled in two lines: A-cyclosporine per os, and B-cyclophosphamide in pulse iv ane per os form. Patients´ inclusion criteria: 1/ definitive diagnosis of SLE according to ARA (39) Bioptic proof of active lupus nephritis of WHO class III or IV (40) three months after admission biopsy at the latest Age - 18 - 50 years Primary result: complete renal remission attained within ninemonths of the start of treatment, and subsequent clinical course without renal disease exacerbations ("renal disease free period") for 18 months of the study duration. Secondary results: a) inducing complete renal and extrarenal remission (SLEDAI zero value) in 9 months of therapy, b) high tolerance of both drugs expressed by minimalization of treatment interruptions due to undesired side effects.

V randomizovaném výběru (dle centrálního automatizovaného počítačového programu) jsou zařazováni nemocní s lupusovou nefritidou tř.III.-IV. dle SZO ve dvou větvích: A-cyklosporin per os, a B-cyklofosfamid v pulzní iv a per os formě. .Kritéria pro zařazení nemocného do studie: 1/definitivní diagnóza SLE podle Amer.College of Rheumatology, 2/bioptický průkaz lupusové nefritidy aktivní ve třídě III.-IV. SZO, 3/muži a ženy ve věku 18-50 let. 1/Primární výsledek: úplná renální remise dosažená do 9 měsíců odzahájení léčení a další průběh bez relapsů ledvinového onemocnění ("renal disease free period") do konce 18 měsíčního trvání studie. 2/Sekundární výsledek: a)dosažení úplné renální a extrarenální remise (SLEDAI nulového hodnoty) do 9 měsíců léčby, b)vysoká tolerance obou podávaných léků vyjádřená minimalizací přerušení léčby pro jejich nežádoucí účinky.

• MeSH
• cyklofosfamid farmakokinetika   farmakologie   toxicita   MeSH
• cyklosporin farmakokinetika   farmakologie   toxicita   MeSH
• dlouhodobá péče MeSH
• imunosupresivní léčba škodlivé účinky   MeSH
• nefritida při lupus erythematodes farmakoterapie   imunologie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• nefrologie
• farmacie a farmakologie
• alergologie a imunologie
• revmatologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

BACKGROUND: Cyclosporine, once a corner stone in organ transplantation for decades, its use is expanded to treat several autoimmune conditions despite lacking profound evidence for its advantages. The aim of the retrospective study was to evaluate differences in trough blood levels of cyclosporine in some clinical indications other than transplantation.

• MeSH
• atopická dermatitida farmakoterapie   MeSH
• autoimunitní nemoci farmakoterapie   krev   MeSH
• cyklosporin farmakokinetika   krev   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• dermatomyozitida farmakoterapie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• idiopatická trombocytopenická purpura farmakoterapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• monitorování fyziologických funkcí MeSH
• předškolní dítě MeSH
• systémový lupus erythematodes farmakoterapie   krev   MeSH
• transplantační imunologie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• cyklosporin škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• financování organizované MeSH
• homologní transplantace metody   škodlivé účinky   využití   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom terapie   MeSH
• lymfoproliferativní nemoci krev   terapie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• přežívání štěpu účinky léků   účinky záření   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Methyl methanesulphonate (MMS) is a DNA damaging agent, which induces oxidative stress, ATP depletion, and consequently, cell death, in HL-60 and K562 cells. The cell death induced by MMS predominantly exhibited the morphological and biochemical hallmarks of necrosis. A minor population of dying cells exhibited apoptotic hallmarks, especially in K562 cell cultures. Cyclosporin A (CsA) was used to modulate the MMS-induced cell death. Our results indicated that CsA did not prevent cells from dying, but changed the mode of death from necrotic to apoptotic. Surprisingly, CsA enhanced oxidative stress and increased the overall number of dead cells. Based on these results, we conclude that the modulatory effect of CsA on MMS-induced cell death might arise from an interference by CsA with mitochondrial metabolism, rather than from inhibition of the MMS efflux mediated by P-glycoprotein.

• MeSH
• apoptóza účinky záření   MeSH
• buňky K562 enzymologie   patologie   účinky léků   MeSH
• cyklosporin toxicita   MeSH
• DNA nádorová účinky léků   MeSH
• financování organizované MeSH
• glutathion metabolismus   MeSH
• glutathiondisulfid metabolismus   MeSH
• HL-60 buňky enzymologie   patologie   účinky léků   MeSH
• imunosupresiva toxicita   MeSH
• kaspasa 3 biosyntéza   MeSH
• lidé MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• methylmethansulfonát toxicita   MeSH
• nekróza chemicky indukované   MeSH
• oxidační stres účinky záření   MeSH
• P-glykoprotein genetika   metabolismus   MeSH
• poškození DNA MeSH
• RNA nádorová analýza   MeSH
• synergismus léků MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• autoimunitní nemoci farmakoterapie   MeSH
• chronické selhání ledvin chemicky indukované   MeSH
• cyklosporin škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé MeSH
• uveitida farmakoterapie   imunologie   MeSH
• vyšetření funkce ledvin využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Transformující růstový faktor (TGF-beta) je cytokin, který se uplatňuje v četných biologických situacích provázejících zejména různá chronická onemocnění včetně chronické rejekce orgánových transplantátů. Jeho produkce je řízena geneticky a polymorfizmus genu pro TGF-beta individuálně předurčuje úroveň této produkce. TGF-beta je vytvářen četnými normálními buňkami, zejména krevními i orgánovými. Kromě toho, že kontroluje proliferaci a diferenciaci buněk, je jedním z hlavních účinků TGF-beta stimulace fibrogeneze. Profibrogenní účinnost se uplatňuje fyziologicky např. u hojení ran, ale i v celé řadě chorobných stavů, jako je diabetická nefropatie, plicní fibrózy, postiradiační fibrózy nebo chronické glomerulonefritidy. U příjemců transplantovaných ledvin TGF-beta podporuje stimulací fibrogeneze rozvoj chronické rejekční nefropatie.

Transformation growth factor (TGF-beta) is a cytokine, which takes part in many clinical conditions linked to different chronic disease states. Its production is regulated by genes and polymorphism of TGF-beta gene individually predetermines levels of its production. TGF-beta is produced by a number of normal, predominately haemopoietic and tissue cells. Moreover, it controls cell proliferation and differentiation, and namely it stimulates fibrogenesis. Profibrogenic efficacy plays a physiological role in wound healing and it is implicated in a spectrum of disease states, such as diabetic nephropathy, chronic glomerulonepthritis, lung fibrosis, or postirradiation fibrosis. In kidney transplant recipients, TGF-beta has been suggested to be involved in the chronic rejection pathogenesis by enhancing fibrogenesis.

• MeSH
• cyklosporin škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• fibrin biosyntéza   MeSH
• fibróza etiologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• glomerulonefritida etiologie   MeSH
• lidé MeSH
• losartan terapeutické užití   MeSH
• rejekce štěpu etiologie   MeSH
• transformující růstový faktor beta fyziologie   genetika   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH