Úvod: Mukopolysacharidóza I. typu (MPS I) patří do skupiny lysosomálních střádavých onemocnění, jejichž příčinou je dědičná porucha enzymu katalyzujícího odbourávání glykosaminoglykanů, které se hromadí v tkáních. Onemocnění se projevuje různou tíží a variabilitou klinických příznaků, jež v čase progredují. Vzhledem k existenci cílené léčby, tj. enzymové substituční terapie a transplantace hematopoetických kmenových buněk, zabraňující rozvoji příznaků nebo významně zpomalující průběh onemocnění, je klíčové co nejčasnější diagnostikování nemoci. Metoda: Prezentujeme kazuistiku dívky s MPS I (fenotypem m. Hurler-Scheie) bez typických „hrubých rysů“ v obličeji, ale s dalším charakteristickým příznakem kontraktur obrazu „drápovitých rukou“, které se rozvinuly již na začátku druhého roku života a vyžadovaly operační řešení. Dále byla přítomná splenomegalie a nově rozvinutá pupeční kýla. Výsledky: Diagnóza byla stanovena až ve věku čtyř let na základě kombinace biochemických a enzymologických vyšetření s následnou konfirmací na molekulárněgenetické úrovni průkazem patogenních mutací v genu IDUA. Byla ihned zahájena enzymová substituční terapie laronidázou a pro riziko další progrese a rozvoje neurologické symptomatologie byla následně indikována k transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Závěr: U pacienta s MPS I se vždy nemusí prezentovat charakteristická kraniofaciální dysmorfie, ale jsou popisovány další symptomy, organomegalie, syndrom karpálního tunelu a/nebo kontraktury na rukou. Vzhledem k dostupnosti laboratorní diagnostiky a cílené léčby je pro pacienty klíčové zkrácení doby mezi prvními příznaky onemocnění a diagnózou na minimum, protože s každou prodlevou se stav nenávratně horší a léčba dosahuje uspokojivých výsledků, pouze pokud je zahájena včas.
Introduction: Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) belongs to the group of lysosomal storage diseases, the cause of which is an inherited disorder of an enzyme catalyzing catabolism of glycosaminoglycans, which accumulate in tissues. The disease manifests with varying severity and variability of clinical symptoms, that progress over time. Given the existence of targeted therapies, i.e. enzyme replacement therapy and hematopoietic stem cell transplantation, that prevent the development of the symptoms or significantly slow the progression of the disease, early diagnosis is crucial. Method: We present a case study of a girl, who suffers from MPS I (m. Hurler-Scheie phenotype), without the typical coarse facial features, but has another characteristic symptom and thus hand contractures forming a „claw hand“, which developed at the beginning of the second year of life and required a surgical management. In addition, splenomegaly and a newly developed umbilical hernia were present. Results: The diagnosis was established at the age of 4 years on the basis of a combination of biochemical and enzymological examinations, which were followed by confirmation at the molecular genetic level by detection of 2 pathogenic mutations of the IDUA gene. Enzyme replacement therapy with laronidase was initiated immediately. For a risk of further progression and development of neurological symptoms the hematopoietic stem cell transplantation was subsequently indicated. Conclusion: A patient with MPS I may not always present with the chracteristic craniofacial dysmorphia, but other symptoms such as organomegaly, carpal tunnel syndrom and/or hand contractures have been described. Given the availability of laboratory diagnostics and targeted treatment, it is crucial for the patients to minimalize the time between the first signs of the disease and the diagnosis, because with each delay the patient’s health condition irreversibly worsens, and the therapy achieves satisfactory results only if initiated in time. Key words: lysosomal storage disorders, mucopolysaccharidosis type I (MPS I), m. Hurler-Scheie, glycosaminoglycans, enzyme replacement therapy
- MeSH
- enzymová substituční terapie metody MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání diagnóza patologie terapie MeSH
- mukopolysacharidóza I * diagnóza patologie terapie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- beta-galaktosidasa MeSH
- gangliosidóza GM1 diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání diagnóza patologie terapie MeSH
- modrý névus diagnóza patologie MeSH
- mongolská skvrna * diagnóza etiologie MeSH
- Otův névus diagnóza patologie MeSH
- pigmentový névus MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
OBJECTIVES: The majority of people with suspected genetic dystonia remain undiagnosed after maximal investigation, implying that a number of causative genes have not yet been recognized. We aimed to investigate this paucity of diagnoses. METHODS: We undertook weighted burden analysis of whole-exome sequencing (WES) data from 138 individuals with unresolved generalized dystonia of suspected genetic etiology, followed by additional case-finding from international databases, first for the gene implicated by the burden analysis (VPS16), and then for other functionally related genes. Electron microscopy was performed on patient-derived cells. RESULTS: Analysis revealed a significant burden for VPS16 (Fisher's exact test p value, 6.9 × 109 ). VPS16 encodes a subunit of the homotypic fusion and vacuole protein sorting (HOPS) complex, which plays a key role in autophagosome-lysosome fusion. A total of 18 individuals harboring heterozygous loss-of-function VPS16 variants, and one with a microdeletion, were identified. These individuals experienced early onset progressive dystonia with predominant cervical, bulbar, orofacial, and upper limb involvement. Some patients had a more complex phenotype with additional neuropsychiatric and/or developmental comorbidities. We also identified biallelic loss-of-function variants in VPS41, another HOPS-complex encoding gene, in an individual with infantile-onset generalized dystonia. Electron microscopy of patient-derived lymphocytes and fibroblasts from both patients with VPS16 and VPS41 showed vacuolar abnormalities suggestive of impaired lysosomal function. INTERPRETATION: Our study strongly supports a role for HOPS complex dysfunction in the pathogenesis of dystonia, although variants in different subunits display different phenotypic and inheritance characteristics. ANN NEUROL 2020;88:867-877.
- MeSH
- dospělí MeSH
- dystonie genetika patologie MeSH
- exom genetika MeSH
- fibroblasty patologie MeSH
- genetická predispozice k nemoci genetika MeSH
- genetická variace MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání genetika patologie MeSH
- mutace genetika MeSH
- osobní újma zaviněná nemocí MeSH
- rodokmen MeSH
- vezikulární transportní proteiny genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- sebelipáza alfa,
- MeSH
- dítě MeSH
- dyslipidemie dietoterapie genetika MeSH
- enzymová substituční terapie MeSH
- hepatomegalie patologie MeSH
- lidé MeSH
- lipasa genetika nedostatek terapeutické užití MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání * enzymologie genetika patofyziologie patologie MeSH
- splenomegalie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Fabryho choroba je dědičné metabolické onemocnění ze skupiny lyzosomálních střádavých onemocnění na podkladě mutace genu pro enzym ?-galaktosidázu A, který je lokalizován na chromosomu X. Projevuje se hromaděním globotriaosylceramidu s následnou hypertrofickou kardiomyopatií, selháním ledvin, postižením periferního i centrálního nervového systému, kůže, očí i dalších orgánů. Diagnózu stanovíme na základě rodinné anamnézy, klinického obrazu, nízké aktivity enzymu ?-galaktosidázy v plazmě či leukocytech a potvrdíme ji molekulárněgenetickým vyšetřením. Diagnóza je však často stanovena pozdě, protože se na ni nemyslí. Existuje specifická enzym-substituční terapie, která spočívá v nitrožilní aplikaci chybějícího enzymu jedenkrát za dva týdny. Klinické studie prokázaly dobrý efekt, bylo-li s léčbou započato před rozvinutím ireverzibilního postižení.
Fabry disease is an inherited metabolic disorder from the group of lysosomal storage diseases based on mutation of the gene for the enzyme ?-galactosidase A, localized on the X chromosome. It causes excessive storage of globotriaosylceramide, leading to hypertrophic cardiomyopathy, renal failure, peripheral and central nervous system damage, as well as disorders of skin, eyes and other organs. The diagnosis is based on family history, clinical manifestation, low activity of ?-galactosidase in plasma or leucocytes and is confirmed by molecular genetic analysis. The diagnosis is frequently made too late, because it is not commonly considered. Over the last decade a specific treatment was developed, based on intravenous replacement of the missing enzyme every 2 weeks. Clinical studies showed good results on progression of the disease, if the treatment was initiated before the development of irreversible damage.
- MeSH
- alfa-galaktosidasa genetika MeSH
- časná diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- enzymová substituční terapie metody trendy MeSH
- Fabryho nemoc * diagnóza farmakoterapie genetika terapie MeSH
- kardiovaskulární systém patologie MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- kůže patologie MeSH
- ledviny patofyziologie patologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání patologie MeSH
- management nemoci MeSH
- mladiství MeSH
- nervový systém patologie MeSH
- poruchy sluchu etiologie MeSH
- poruchy zraku etiologie MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- enzymoterapie MeSH
- enzymy MeSH
- Fabryho nemoc komplikace patologie terapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání komplikace patologie terapie MeSH
- nemoci srdce etiologie patologie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
A neuropathologic study of three cases of prosaposin (pSap) deficiency (ages at death 27, 89 and 119 days), carried out in the standard autopsy tissues, revealed a neurolysosomal pathology different from that in the non-neuronal cells. Non-neuronal storage is represented by massive lysosomal accumulation of glycosphingolipids (glucosyl-, galactosyl-, lactosyl-, globotriaosylceramides, sulphatide, and ceramide). The lysosomes in the central and peripheral neurons were distended by pleomorphic non-lipid aggregates lacking specific staining and autofluorescence. Lipid storage was borderline in case 1, and at a low level in the other cases. Neurolysosomal storage was associated with massive ubiquitination, which was absent in the non-neuronal cells and which did not display any immunohistochemical aggresomal properties. Confocal microscopy and cross-correlation function analyses revealed a positive correlation between the ubiquitin signal and the late endosomal/lysosomal markers. We suppose that the neuropathology most probably reflects excessive influx of non-lipid material (either in bulk or as individual molecules) into the neurolysosomes. The cortical neurons appeared to be uniquely vulnerable to pSap deficiency. Whereas in case 1 they populated the cortex, in cases 2 and 3 they had been replaced by dense populations of both phagocytic microglia and astrocytes. We suggest that this massive neuronal loss reflects a cortical neuronal survival crisis precipitated by the lack of pSap. The results of our study may extend the knowledge of the neurotrophic function of pSap, which should be considered essential for the survival and maintenance of human cortical neurons.
- MeSH
- antigeny diferenciační myelomonocytární metabolismus MeSH
- CD antigeny metabolismus MeSH
- dítě MeSH
- financování organizované MeSH
- gliový fibrilární kyselý protein metabolismus MeSH
- glykosfingolipidy metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání metabolismus patologie MeSH
- lyzozomy metabolismus patologie MeSH
- molekuly buněčné adheze neuronové metabolismus MeSH
- mozková kůra patologie MeSH
- neurony patologie ultrastruktura MeSH
- novorozenec MeSH
- pitva MeSH
- saposiny fyziologie nedostatek MeSH
- ubikvitin metabolismus MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Immunohistochemical studies of the presence of lactosylceramide (LacCer) in lysosomal storage disorders (LSDs) were done using anti-LacCer monoclonal antibody of the CDw 17 type (clone MG-2). No sign of an association between LacCer and the lysosomal system in normal cells was observed, except for histiocytes active in phagocytosis. A comparative study of a group of LSDs showed a general tendency for LacCer to increase in storage cells in Niemann-Pick disease type C (NPC), and types A and B, GM1 gangliosidosis, acid lipase deficiency, glycogen storage disease type II and mucopolysaccharidoses. LacCer accumulated in storage cells despite normal activity of relevant lysosomal degrading enzymes. The accumulation of LacCer displayed variability within storage cell populations, and was mostly expressed in neurons in NPC. An absence of the increase in LacCer in storage cells above control levels was seen in neuronal ceroid lipofuscinoses (neurons and cardiocytes) and in Fabry disease. Gaucher and Krabbe cells showed significantly lower levels, or even the absence, of LacCer compared with control macrophages. Results of immunohistochemistry were corroborated by semiquantitative lipid thin-layer chromatography (TLC). It is suggested that different associations of LacCer with the lysosomal storage process may reflect differences in glycosphingolipid turnover induced by the storage-compromised lysosomal/endosomal system.
- MeSH
- biologické markery analýza MeSH
- CD antigeny analýza metabolismus MeSH
- chromatografie na tenké vrstvě metody MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- financování vládou MeSH
- histiocyty chemie metabolismus patologie MeSH
- imunohistochemie metody MeSH
- játra chemie metabolismus patologie MeSH
- laktosylceramidy analýza metabolismus MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání klasifikace metabolismus patologie MeSH
- makrofágy chemie metabolismus patologie MeSH
- mozková kůra chemie metabolismus patologie MeSH
- neurony chemie metabolismus patologie MeSH
- slezina chemie metabolismus patologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- cévní endotel metabolismus patologie MeSH
- dospělí MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- glomerulus metabolismus patologie MeSH
- imunohistochemie MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomální nemoci z ukládání patologie MeSH
- mladiství MeSH
- proximální tubuly ledvin metabolismus patologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
Neuronální ceroid lipofuscinózy představují skupinu dědičně podmíněných autosomálně recesivnich (výjimečně dominantních) onemocnění, která vzdorovala a do jisté míry stale vzdoruje definitivnímu objasnění podstaty na molekulární úrovni. Společným rysem všech forem na klinické Úrovni je těžké neurologické postižení, provázené, kromě výjimek, postižením retinálním. Viscerální příznaky, přes přítomnost střádání, nejsou známy, nebojsou zcela výjimečné. Dnes je známo spektrum variant klinického průběhu, v němž však existují určité standardní historické fenotypy, z nichž většina byla přiřazena určitému genotypu. Na úrovni bunecne jde o proces charakterizovatelný jako dědičně podmíněné lyzosomální střádání autofluorescentního hydrofobního materiálu, jehož podstatnou součástí jsou hydrofobní proteiny, zejména podjednotka c mitochondriální ATP syntetázy a estery dolicholu s pyrofosfátem vázaným na cukerný řetězec bohatý na manózu. U jedné z forem (NCLl) je dominantním proteinem dvojice saposinů (A, D). Elektronoptický vzhled je z největší části membranózní o různém uspořádání a periodicitě membrán, s různou tendencí ke kondenzaci nebo vakuolámí distenzi nebo je zcela amorfní. Následky tohoto procesu jsou pro biologii postižených buněk diametrálně odlišné. Neurony CNS zanikají, zatímco u ostatních postižených buněk jsou změny minimální. Patogeneze na molekulární úrovni začala bjŕt rozpoznávána teprve zavedením molekulárně genetických technik, pomocí kterých byla objevena skupina genů zodpovědných za klasické historické fenotypy. Tak původní infantilní forma (NCl) je dnes definována jako deficit palmitoylprotein thioesterázy (gen v lokusu lp32), původní pozdně infantilní forma (NCL2) jako deficit pepstatin resistentní proteinázy (gen v lokusu llpl5.5) a původní juvenilní forma (NCL3) jako defekt genu v lokusu 16pl 1.2-12.3, jehož protein postrádá doposud jakoukoliv funkční specifikaci. U tzv. časně juvenilní formy, zvané též variantní pozdně infantilní, byly prokázány dva kandidátní geny, jeden v lokusu 13q21 (NCL5), druhý v lokusu 15q21-23 (NCL6). Nejméně probádaná je stále forma adultní (Kufsova). V poslední době se objevily dvě další formy NCL se samostatnými lokusy. Díky zavedení molekulárně genetické diagnostiky se daří prokazovat v každém genotypu, vedle standardních fenotypu, řadu dalších fenotypových variant. Původní historické dělení NCL na bázi fenotypu se tak definitivně změnilo na klasifikaci založenou na bázi genotypu a biochemie.
Neuronal ceroid lipofuscinoses represent a group of diseases which has until quite recently resisted definite elucidation of the underlying defect(s) on the molecular level. The common feature of all the NCLs is a serious and progressive neurological disorder, accompanied, with only few exceptions, by retinal degeneration. Visceral symptoms, despite the presence ot tne storage process, are absent, or minimal. There are many clinical variants of the disease process, among which a set of standard, historical phenotypes exists found to be linked to specific genotypes. The disorder is inherited and transmitted as an autosomal recessive trait. At the cellular level, it is featured by lyzosomal storage of autofluorescent hydrophobic material, the substantial part of which consists of hydrophobic proteins and esterified dolichol. The dominant protein is the subunit c of mitochondria ATP synthase. In one NCL type (NCLl) the dominant proteins are saposins A and D. Ultrastructural appearance is membranous with several relatively specific patterns with some tendency to condensation or, namely in NCL3 to vacuolar distension. Amorphous appearance is associated with NCLl. The impact of the disease process on the cell biology differs substantially depending on the cell type. The brain neurons are most seriously affected and degenerate, whereas other cell types mostly sui^ive without detectable deterioration. Pathogenesis at the molecular level is now being elucidated using the modern molecular biology techniques, which have already enabled unravelling of a set of genes controlling majority of the standard historical phenotypes. The original infantile form of NCL (NCLl) is now defined as palmitoyl protein thioesterase deficiency (gen at the lp32 locus), the late infantile form (NCL2) as pepstatin resistent proteinase deficiency (gen at the 11p15.5 locus),J), the product of which, the NCL3 proteJh, still lacks functional characterization. Two gene loci have been identified in the so-called early juvenile, or variant late infantile NCL. One of them is in the 13q21 locus (NCL5 5 or Finnish variant late infantile form), the second is in the 15q21-23 one (NCL6). Kufs form remains the least defined form of NCL. Recently two novel NCL variants were described with specific loci. Thanks to introduction of molecular genetic based diagnosis it was possible to recognize, besides the standard phenotype, existence of further phenotypic variants. The phenotypei b based scheme of NCL has thus been definitely substituted by classification based on genotype and biochemistry.
