The nucleoside/nucleotide derived antiviral agents have been the most important components of antiviral therapy used in clinics. Recently, the focus of the medicinal chemists within this exciting research field has been affected mainly by the lack of effective therapies for the Hepatitis C virus (HCV) infection and several other "neglected" diseases caused by viruses such as Zika or Dengue. 2'-Methyl modified nucleosides and their monophosphate prodrugs (ProTides) have revolutionized the therapies for HCV in the last few years and, according to the latest research efforts, have also brought a promise for treatment of diseases caused by other members of Flaviviridae family. Here, we report on the design and synthesis of 5'-N and S modified ProTides derived from 2'-methyladenosine. We studied potential applicability of these derivatives as prodrugs of this archetypal antiviral compound.
- MeSH
- adenosin analogy a deriváty chemie MeSH
- antivirové látky chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- dusík chemie MeSH
- Hepacivirus účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
- nukleotidy chemie metabolismus farmakologie MeSH
- prekurzory léčiv chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- síra chemie MeSH
- virus dengue účinky léků MeSH
- virus zika účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
OBJECTIVE: The review covers basic principles of the prodrug strategy applied to antiviral nucleoside drugs or drug candidates. Specific role of amino acids as promoieties is explained with respect to transport mechanisms, pharmacokinetics and a low toxicity of compounds. Synthetic approaches to the most important representatives (compounds under clinical investigations or available on the market) are described, including valacyclovir, valganciclovir, valomaciclovir stearate, valcyclopropavir, valtorcitabine, valopicitabine and several attempts to amino acid modifications of antiretroviral nucleosides. METHOD: A special attention is paid to acyclic nucleoside phosphonates, where the phosphonic acid residue is esterified with a side-chain hydroxyl group of appropriate amino acid (serine, tyrosine) which can be used as single amino acid or as a part of dipeptides further modified on the terminal carboxyl function. The most advantageous pharmacokinetic profile and the best oral bioavailability were found in tyrosinebased prodrugs. RESULTS & CONCLUSION: Studies were performed successfully on 1-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy) propyl]cytosine (cidofovir), 9-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine and some (R)-2- (phosphonomethoxy)propyl and 2-(phosphonomethoxy)ethyl derivatives including adefovir.
- MeSH
- adenin analogy a deriváty chemie farmakologie MeSH
- antivirové látky chemie farmakologie MeSH
- Cytomegalovirus účinky léků MeSH
- cytosin analogy a deriváty chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- nukleosidy chemie farmakologie MeSH
- nukleotidy chemie farmakologie MeSH
- organofosfonáty chemie farmakologie MeSH
- prekurzory léčiv chemie farmakologie MeSH
- virus varicella zoster účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Autor podává přehled současných možností imunomodulační léčby v běžné klinické praxi. Rozděluje je na přípravky, které se uplatňují především protizánětlivě až imunosupresivně, imunosubstitučně a imunostimulačně a v závěru komentuje současný stav volně prodejných přípravků na „povzbuzení imunity“ z pohledu medicíny založené na důkazech.
The author presents an overview of the current options of immunomodulatory therapy in routine clinical practice. They are divided into products that are used primarily for anti-inflammatory therapy, immunosubstitution and immunostimulation. Also addressed is the current status of OTC products for „stimulation of immunity“ from the perspective of evidence-based medicine.
- Klíčová slova
- imunostimulační léčba, imunoglukany, protizánětlivá imunomodulancia,
- MeSH
- antagonisté leukotrienů MeSH
- antihistaminika aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- bakteriální vakcíny terapeutické užití MeSH
- beta-glukany farmakologie chemie izolace a purifikace terapeutické užití MeSH
- desenzibilizace imunologická metody využití MeSH
- Echinacea imunologie účinky léků MeSH
- enzymoterapie metody využití MeSH
- fytoterapie metody využití MeSH
- homeopatie využití MeSH
- hormony kůry nadledvin MeSH
- imunizace MeSH
- imunoglobuliny aplikace a dávkování farmakologie chemie terapeutické užití MeSH
- imunologické faktory MeSH
- imunomodulace * MeSH
- inosin pranobex farmakologie terapeutické užití MeSH
- kolostrum imunologie MeSH
- léky bez předpisu MeSH
- lidé MeSH
- materia medica terapeutické užití MeSH
- nukleotidy farmakologie chemie terapeutické užití MeSH
- potravní doplňky MeSH
- probiotika farmakologie terapeutické užití MeSH
- propolis farmakologie chemie terapeutické užití MeSH
- transfer faktor terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
We prepared a novel series of conformationally restricted bicyclonucleosides and nucleotides. The synthetic approach employed a ring closing metathesis to provide access to both 6 and 7 membered saturated and unsaturated rings linking the 3' to 5' methylene groups of the sugar. The bicyclonucleosides were also transformed to the corresponding phosphoramidate prodrugs by an innovative one-pot protocol of boronate ester protection, coupling of the phosphoryl chloridate and deprotection of the boronate. A similar strategy was also employed for the synthesis of the corresponding monophosphates as crucial intermediates for the synthesis of selected triphosphates. The biological properties of the nucleosides and monophosphate prodrugs were assessed for antiviral and cytostatic activities in cell based assays whilst the triphosphates were evaluated in enzymatic assays. The lack of significant effects suggests that the linkage of the 3' to 5'via a ring system and the subsequent conformational restriction of the ribose ring to the South conformation are incompatible with the kinases and polymerases that recognize nucleosides and their metabolites.
- MeSH
- adenin chemie MeSH
- antivirové látky chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- Hepacivirus účinky léků MeSH
- konformace sacharidů MeSH
- lidé MeSH
- molekulární modely MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nukleotidy chemická syntéza metabolismus farmakologie MeSH
- prekurzory léčiv metabolismus MeSH
- racionální návrh léčiv MeSH
- techniky syntetické chemie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) are a recognized class of antiviral and anticancer agents. Since the discovery of ANPs in the mid-1980s, ANPs have gained recognition in pharmaceutical research. Approvals of cidofovir (Vistide®) in 1996 and especially of tenofovir (disoproxyl fumarate, Viread®) in 2001 were important milestones in research of ANPs. It became clear that this class of antivirals has a full potential for the use in human medicine. The biological activity of ANPs is not restricted to antiviral and anticancer effects. This review highlights novel types of ANPs with antimalarial properties. The malarial parasites Plasmodium falciparum (Pf) and P. vivax (Pv) lack de novo pathway for synthesis of purine bases and rely on a salvage pathway enzyme, hypoxanthineguanine-( xanthine) phosphoribosyltransferase (HG(X)PRT) for the synthesis of 6-oxopurine nucleoside monophosphates. Specific ANPs can act as analogues of the enzymatic reaction products. They inhibit PfHGXPRT and/or PvHGPRT and show an antiplasmodial activity in vitro. In particular aza-ANP and bisphosphonate analogues were shown to become promising potential antimalarials.
- Klíčová slova
- 6-oxopurinfosforibosyltransferasa,
- MeSH
- antimalarika * farmakokinetika farmakologie chemie klasifikace terapeutické užití MeSH
- antivirové látky farmakokinetika farmakologie chemie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory enzymů terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- malárie * farmakoterapie MeSH
- nukleotidy farmakokinetika farmakologie chemie klasifikace terapeutické užití MeSH
- pentosyltransferasy farmakokinetika farmakologie chemie terapeutické užití MeSH
- Plasmodium účinky léků MeSH
- prekurzory léčiv MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- dieta * MeSH
- lidé MeSH
- nukleotidy * farmakologie fyziologie MeSH
- regenerace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- akutní nemoc MeSH
- antivirové látky aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie chemie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- chronická nemoc MeSH
- hepatitida B - antigeny e * MeSH
- hepatitida B - antigeny jádrové * MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- interferon alfa * farmakokinetika farmakologie chemie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nosiče léků MeSH
- nukleosidy farmakologie chemie MeSH
- nukleotidy farmakologie chemie MeSH
- polyethylenglykoly * farmakokinetika farmakologie chemie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- rekombinantní proteiny MeSH
- replikace viru účinky léků MeSH
- transplantace jater MeSH
- virová hepatitida u lidí * farmakoterapie MeSH
- virová léková rezistence imunologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
A synthetic route toward a series of unique cyclic nucleoside phosphonates locked in South conformation is described. The desired conformation is stabilized by a substitution of the sugar moiety by bicyclo[2.2.1]heptane (norbornane) bearing a purine or pyrimidine nucleobase in the bridgehead position. Although the final phosphonate derivatives are devoid of any significant antiviral activity probably due to the unfavorable conformational properties, several intermediates and their analogs exhibit surprising activity against feline herpes virus. Since these compounds do not possess an appropriate hydroxymethyl function allowing phosphorylation and subsequent incorporation into the polynucleotide chain, it seems to be likely that these compounds act by a novel unknown mechanism of action and may represent a new possible alternative for nucleoside and nucleotide therapeutics of this widely spread feline infection. A number of derivatives exerted also a significant antiviral activity against Coxsackievirus B3 and B4.
- MeSH
- antivirové látky chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- kočičí kalicivirus účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- norbornany chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- nukleotidy chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- sezónní infekce,
- MeSH
- adjuvancia imunologická farmakologie terapeutické užití MeSH
- antigeny bakteriální farmakologie terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- enzymoterapie MeSH
- fytoterapie MeSH
- glukany farmakologie terapeutické užití MeSH
- homeopatie MeSH
- imunita * imunologie účinky léků MeSH
- imunizace metody MeSH
- imunologické faktory farmakologie terapeutické užití MeSH
- imunomodulace MeSH
- infekce dýchací soustavy farmakoterapie prevence a kontrola terapie MeSH
- infekce * farmakoterapie terapie MeSH
- kolostrum MeSH
- kontrola infekce metody MeSH
- léčivé přípravky MeSH
- lidé MeSH
- nukleotidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- potravní doplňky MeSH
- probiotika farmakologie terapeutické užití MeSH
- propolis farmakologie terapeutické užití MeSH
- recidiva prevence a kontrola MeSH
- zdravé chování MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
Rozvojem imunologie v poslední době a jejím rozšířením na molekulární úroveň se vytvořil obor, který už rozsahem pravděpodobně přesahuje klasickou farmakologii. Ovlivnění imunitního systému je však základem farmakologického účinku mnohých léčiv.
- MeSH
- aminokyseliny aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- beta-glukany aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- Echinacea MeSH
- enzymy terapeutické užití MeSH
- imunitní systém účinky léků MeSH
- imunologické faktory farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- minerály terapeutické užití MeSH
- nenasycené mastné kyseliny farmakologie terapeutické užití MeSH
- nukleotidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- potravní doplňky klasifikace využití MeSH
- probiotika terapeutické užití MeSH
- vitaminy terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
