Mantle cell lymphoma (MCL) is incurable B-cell non-Hodgkin lymphoma. Preclinical testing of experimental treatment strategies is requisite for design of future clinical trials. Antiangiogenic molecules appear to be uniquely active in MCL, including temsirolimus and lenalidomide. Treatment approaches targeting angiogenesis, the anti-tumor activity of which lie in blockage of tumor neovascularization and prosurvival angiogenic signaling, cannot be tested in vitro, but require sophisticated animal models. In the first part of the project we will test anti-MCL efficacy of combined antiangiogenic therapy. In the second part of the project we wil analyze role of VEGF receptors and selected adhesion molecules (CD31, CD44) on MCL biology (engraftment, growth, spread) and response to antiangiogenic therapy. Prognostic relevance of these molecules will be determined on primary MCL samples by immunohisochemistry. The results of this project will have direct implications for the therapy of MCL.

Lymfom z plášťových buněk (MCL) je nevyléčitelná agresivní forma B-nehodgkinského lymfomu. Preklinické testování nových protilymfomových léčebných strategií představuje základní předpoklad pro vytvoření pozdějších klinických studií. Prvním cílem projektu je výzkum účinnosti kombinované angiangiogenní terapie, jejíž protinádorový mechanismus spočívá v potlačení nádorové neovaskularizace. Dalšími cíly projektu je analýza role receptorů pro VEGF a vybraných adhezivních molekul (CD31, CD44) v přežití, růstu, šíření a terapeutické odpovědi MCL a prognostický význam exprese těchto molekul na primárních buňkách pacientů. Experimenty budou prováděny na myším modelu lidského MCL. Studie přinese preklinické odůvodnění pro budoucí testování kombinované antiangiogenní terapie u pacientů s MCL a povede k objasnění role vybraných molekul účastnících se angiogeneze v biologii MCL. Předpokládáme, že výsledky studie budou mít dopad na vytváření nových terapeutických postupů v léčbě rezistentních forem MCL u člověka.

• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• lymfom z plášťových buněk terapie   MeSH
• patologická angiogeneze MeSH
• přežití MeSH
• terapeutická ekvivalence MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Mantle cell lymphoma (MCL) is characterized by an aggressive clinical course and inevitable development of refractory disease, stressing the need to develop alternative therapeutic strategies. To this end, we evaluated pevonedistat (MLN4924), a novel potent and selective NEDD8-activating enzyme inhibitor in a panel of MCL cell lines, primary MCL tumor cells, and 2 distinct murine models of human MCL. Pevonedistat exposure resulted in a dose-, time-, and caspase-dependent cell death in the majority of the MCL cell lines and primary tumor cells tested. Of interest, in the MCL cell lines with lower half-maximal inhibitory concentration (0.1-0.5 μM), pevonedistat induced G1-phase cell cycle arrest, downregulation of Bcl-xL levels, decreased nuclear factor (NF)-κB activity, and apoptosis. In addition, pevonedistat exhibited additive/synergistic effects when combined with cytarabine, bendamustine, or rituximab. In vivo, as a single agent, pevonedistat prolonged the survival of 2 MCL-bearing mouse models when compared with controls. Pevonedistat in combination with rituximab led to improved survival compared with rituximab or pevonedistat monotherapy. Our data suggest that pevonedistat has significant activity in MCL preclinical models, possibly related to effects on NF-κB activity, Bcl-xL downregulation, and G1 cell cycle arrest. Our findings support further investigation of pevonedistat with or without rituximab in the treatment of MCL.

• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• apoptóza účinky léků   MeSH
• cyklopentany farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kaspasy metabolismus   MeSH
• knihovny malých molekul farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kontrolní body buněčného cyklu účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• myši SCID MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• NF-kappa B metabolismus   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 metabolismus   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• rituximab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• separace buněk MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• ubikvitiny antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Východiska: Lymfom z plášťových buněk představuje specifický podtyp B‑non‑Hodgkinova lymfomu charakterizovaný na molekulární úrovni přítomností translokace t(11;14)(q13;q32), která vede k aberantní expresi cyklinu D1 a následné deregulaci buněčného cyklu. Navzdory sporadickému výskytu indolentních forem lymfomu z plášťových buněk nevyžadujících řadu měsíců či dokonce let terapii převažují v běžné klinické praxi jednoznačně agresivní formy lymfomu z plášťových buněk. Přestože má lymfom z plášťových buněk chemosenzitivní povahu, cca 10 % pacientů na léčbu neodpoví (refrakterní nemoc) a většina zbylých pacientů prodělá dříve či později návrat (relaps) choroby. Průběh léčby lymfomu z plášťových buněk tak z dlouhodobé perspektivy obvykle probíhá pod obrazem chronicky relabujícího onemocnění vyžadujícího aplikace dalších a dalších linií léčby. Prognóza relabujícího lymfomu z plášťových buněk je však extrémně nepříznivá. Cíl: Cílem tohoto přehledu je shrnout současné postupy v diagnostice a terapii lymfomu z plášťových buněk. Výsledky: Terapeutický algoritmus primoterapie lymfomu z plášťových buněk doznal v poslední dekádě řady modifikací, které významně zlepšily prognózu pacientů. Mezi klíčové milníky léčby lymfomu z plášťových buněk patří např. včlenění monoklonální protilátky rituximab do indukční části terapie, intenzifikace polychemoterapeutických režimů u mladších pacientů včetně implementace vysokodávkovaného cytarabinu, pevné ukotvení konsolidace léčebné odpovědi pomocí vysokodávkované terapie a autologní transplantace kostní dřeně u mladších pacientů nebo začlenění udržovací léčby rituximabem. Kromě této „optimalizace“ primoterapie bylo dalším klíčovým faktorem zlepšení prognózy pacientů s lymfomem z plášťových buněk schválení nových účinných léků v posledních několika letech. Nové léky totiž zásadním způsobem rozšířily paletu léčebných možností relapsů či refrakterních forem lymfomu z plášťových buněk, které byly dříve indikovány k paliativní či symptomatické léčbě. Mezi tyto léky patří staronové cytostatikum bendamustin, inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy ibrutinib, imunomodulační látka lenalidomid, inhibitor mTOR temsirolimus a inhibitor proteazomu bortezomib. Závěr: Díky dvěma klíčovým faktorům, tj. 1. optimalizaci primoterapie pomocí „konvenčních“ protilymfomových léků a postupů a 2. významnému rozšíření možností léčby relapsů pomocí nových léků, se celkové přežití pacientů s lymfomem z plášťových buněk za posledních 10 let v zásadě zdvojnásobilo (z 3–4 let v první dekádě nového tisíciletí na současných 6–8 let). Optimální využití nových léků včetně jejich vzájemných kombinací povede zcela jistě v blízké budoucnosti k dalšímu zlepšení prognózy pacientů s lymfomem z plášťových buněk.

Background: Mantle cell lymphoma represents a specific subtype of B‑cell non‑Hodgkin lymphoma characterized on the molecular level by translocation t(11;14)(q13;q32) leading to aberrant overexpression of cyclin D1 and deregulation of the cell cycle. Despite sporadic indolent forms of mantle cell lymphoma, majority of patients present with advanced aggressive disease that requires immediate treatment. Despite chemosensitive nature of mantle cell lymphoma, approximately 10% patients present with a refractory disease, and the vast majority of patients who initially respond to therapy, relapse sooner or later. The course of mantle cell lymphoma thus represents a chronically relapsing malignancy requiring further and further lines of therapies. Prognosis of relapsed or refractory (R/R) mantle cell lymphoma is dismal. Aim: The goal of this article is to provide a cutting‑edge review of currently used diagnostic and treatment approaches for mantle cell lymphoma. Results: Several key modifications of the therapeutic algorithm of mantle cell lymphoma treatment implemented in the past 10 years resulted in significantly improved prognosis of patients. The milestones in the therapy of mantle cell lymphoma include incorporation of anti‑CD20 monoclonal antibody rituximab into induction therapy, intensification of polychemotherapeutic regimen including implementation of high‑dose cytarabine, consolidation of response with high‑dose therapy and autologous stem cell transplantation (HDT‑ASCT) in younger fit patients, and maintenance therapy with rituximab in the elderly patients. Besides such “optimization” of front‑line therapy, introduction of novel anti‑lymphoma agents into therapy of R/R mantle cell lymphoma also contributed (and will contribute in the future) to improved prognosis of mantle cell lymphoma. Among these agents, there is a new cytostatic drug bendamustine, Bruton tyrosine‑kinase inhibitor ibrutinib, immunomodulatory agent lenalidomide, mTOR inhibitor temsirolimus and proteasome inhibitor bortezomib. Conclusion: The overall survival of mantle cell lymphoma virtually doubled in the recent 10 years as a result of two key factors: 1. optimization of front‑line therapy with “conventional” anti‑lymphoma agents, and 2. brand new possibilities of therapy for R/R mantle cell lymphoma thanks to the introduction of novel anti‑lymphoma agents. Combinatorial approaches using most efficacious combinations of novel and conventional anti‑mantle cell lymphoma agents will definitely lead to further improvements of survival parameters in mantle cell lymphoma patients in near future. Key words: mantle cell lymphoma – minimal residual disease – autologous transplantation This study was supported by project PRVOUK-27//LF1/1, IGA-MZ NT/13072-4, IGA-MZ NT 13201-4/2012. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 24. 9. 2015 Accepted: 27. 9. 2015

• Klíčová slova
• imunochemoterapie, preemptivní terapie,
• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• autologní transplantace MeSH
• chemoterapie konsolidační metody   MeSH
• indukční chemoterapie metody   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• myší monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• recidiva * MeSH
• reziduální nádor diagnóza   MeSH
• rituximab MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• udržovací chemoterapie metody   MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Tumor immunotherapy based on the use of chimeric antigen receptor modified T cells (CAR T cells) is a promising approach for the treatment of refractory hematological malignancies. However, a robust response mediated by CAR T cells is observed only in a minority of patients and the expansion and persistence of CAR T cells in vivo is mostly unpredictable.Lenalidomide (LEN) is an immunomodulatory drug currently approved for the treatment of multiple myeloma (MM) and mantle cell lymphoma, while it is clinically tested in the therapy of diffuse large B-cell lymphoma of activated B cell immunophenotype. LEN was shown to increase antitumor immune responses at least partially by modulating the activity of E3 ubiquitin ligase Cereblon, which leads to increased ubiquitinylation of Ikaros and Aiolos transcription factors, which in turn results in changed expression of various receptors on the surface of tumor cells. In order to enhance the effectiveness of CAR-based immunotherapy, we assessed the anti-lymphoma efficacy of LEN in combination with CAR19 T cells or CAR20 T cells in vitro and in vivo using various murine models of aggressive B-cell non-Hodgkin lymphomas (B-NHL).Immunodeficient NSG mice were transplanted with various human B-NHL cells followed by treatment with CAR19 or CAR20 T cells with or without LEN. Next, CAR19 T cells were subjected to series of tests in vitro to evaluate their response and signaling capacity following recognition of B cell in the presence or absence of LEN.Our data shows that LEN significantly enhances antitumor functions of CAR19 and CAR20 T cells in vivo. Additionally, it enhances production of interferon gamma by CAR19 T cells and augments cell signaling via CAR19 protein in T cells in vitro. Our data further suggests that LEN works through direct effects on T cells but not on B-NHL cells. The biochemical events underlying this costimulatory effect of LEN are currently being investigated. In summary, our data supports the use of LEN for augmentation of CAR-based immunotherapy in the clinical grounds.

• MeSH
• chimerické antigenní receptory terapeutické užití   MeSH
• imunomodulace MeSH
• imunomodulační látky terapeutické užití   MeSH
• lenalidomid * terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom terapie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní * terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Mantle cell lymphoma (MCL) is a chronically relapsing aggressive type of B-cell non-Hodgkin lymphoma considered incurable by currently used treatment approaches. Fludarabine is a purine analog clinically still widely used in the therapy of relapsed MCL. Molecular mechanisms of fludarabine resistance have not, however, been studied in the setting of MCL so far. We therefore derived fludarabine-resistant MCL cells (Mino/FR) and performed their detailed functional and proteomic characterization compared to the original fludarabine sensitive cells (Mino). We demonstrated that Mino/FR were highly cross-resistant to other antinucleosides (cytarabine, cladribine, gemcitabine) and to an inhibitor of Bruton tyrosine kinase (BTK) ibrutinib. Sensitivity to other types of anti-lymphoma agents was altered only mildly (methotrexate, doxorubicin, bortezomib) or remained unaffacted (cisplatin, bendamustine). The detailed proteomic analysis of Mino/FR compared to Mino cells unveiled over 300 differentially expressed proteins. Mino/FR were characterized by the marked downregulation of deoxycytidine kinase (dCK) and BTK (thus explaining the observed crossresistance to antinucleosides and ibrutinib), but also by the upregulation of several enzymes of de novo nucleotide synthesis, as well as the up-regulation of the numerous proteins of DNA repair and replication. The significant upregulation of the key antiapoptotic protein Bcl-2 in Mino/FR cells was associated with the markedly increased sensitivity of the fludarabine-resistant MCL cells to Bcl-2-specific inhibitor ABT199 compared to fludarabine-sensitive cells. Our data thus demonstrate that a detailed molecular analysis of drug-resistant tumor cells can indeed open a way to personalized therapy of resistant malignancies.

• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   MeSH
• chemorezistence * MeSH
• chromatografie kapalinová metody   MeSH
• izotopové značení metody   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• nádorové biomarkery metabolismus   MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• proteomika metody   MeSH
• tandemová hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Tumor immune surveillance paradigm presumes that most pre-malignant cells or early malignant lesions can be eliminated (or at least controlled) by cells of the immune system. A critical feature that distinguishes advanced tumors from early neoplastic lesions is their capability to evade immune control. As a consequence, vast majority of clinically evident (advanced) tumors are poorly immunogenic. The principle goal of immunotherapy is thus a resurrection of the patient's inefficient or suppressed immune system so that it would once again become capable of launching sustained cytolytic attacks against tumor cells, which would ideally result in total and permanent eradication of cancer. Such activation of patient's anticancer immunity, however, can be achieved by strikingly different ways. This current review discusses diverse innovative immunotherapy approaches, which in the last 20 years achieved miraculous successes in the ever-lasting battle against cancer, including cytokine-based immunotherapy approaches, therapeutic monoclonal antibodies and their derivatives, cancer vaccines, and cell-based immunotherapy approaches.

• MeSH
• antigeny nádorové imunologie   MeSH
• cytokiny imunologie   MeSH
• imunoterapie * MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory imunologie   terapie   MeSH
• protinádorové vakcíny terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Mantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive type of B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) associated with poor prognosis. Animal models of MCL are scarce. We established and characterized various in vivo models of metastatic human MCL by tail vein injection of either primary cells isolated from patients with MCL or established MCL cell lines (Jeko-1, Mino, Rec-1, Hbl-2, and Granta-519) into immunodeficient NOD.Cg-Prkdc(scid) Il2rg(tm1Wjl)/SzJ mice. MCL infiltration was assessed with immunohistochemistry (tissues) and flow cytometry (peripheral blood). Engraftment of primary MCL cells was observed in 7 out of 12 patient samples. The pattern of engraftment of primary MCL cells varied from isolated involvement of the spleen to multiorgan infiltration. On the other hand, tumor engraftment was achieved in all five MCL cell lines used and lymphoma involvement of murine bone marrow, spleen, liver, and brain was observed. Overall survival of xenografted mice ranged from 22 ± 1 to 54 ± 3 days depending on the cell line used. Subsequently, we compared the gene expression profile (GEP) and phenotype of the engrafted MCL cells compared with the original in vitro growing cell lines (controls). We demonstrated that engrafted MCL cells displayed complex changes of GEP, protein expression, and sensitivity to cytotoxic agents when compared with controls. We further demonstrated that our MCL mouse models could be used to test the therapeutic activity of systemic chemotherapy, monoclonal antibodies, or angiogenesis inhibitors. The characterization of MCL murine models is likely to aid in improving our knowledge in the disease biology and to assist scientists in the preclinical and clinical development of novel agents in relapsed/refractory MCL patients.

• MeSH
• imunofenotypizace MeSH
• imunohistochemie MeSH
• játra metabolismus   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• kostní dřeň metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech * MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• myši inbrední NOD MeSH
• myši knockoutované MeSH
• myši SCID MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• receptory interleukinů - společná gama-podjednotka nedostatek   genetika   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů * MeSH
• senioři MeSH
• slezina metabolismus   MeSH
• transkriptom genetika   MeSH
• transplantace heterologní MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Mantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive type of B-cell non-Hodgkin lymphoma associated with poor prognosis. Implementation of high-dose cytarabine (araC) into induction therapy became standard-of-care for all newly diagnosed younger MCL patients. However, many patients relapse even after araC-based regimen. Molecular mechanisms responsible for araC resistance in MCL are unknown and optimal treatment strategy for relapsed/refractory MCL patients remains elusive. METHODS: Five araC-resistant (R) clones were derived by long-term culture of five MCL cell lines (CTRL) with increasing doses of araC up to 50 microM. Illumina BeadChip and 2-DE proteomic analysis were used to identify gene and protein expression changes associated with araC resistance in MCL. In vitro cytotoxicity assays and experimental therapy of MCL xenografts in immunodeficient mice were used to analyze their relative responsiveness to a set of clinically used anti-MCL drugs. Primary MCL samples were obtained from patients at diagnosis and after failure of araC-based therapies. RESULTS: Marked downregulation of deoxycytidine-kinase (DCK) mRNA and protein expression was identified as the single most important molecular event associated with araC-resistance in all tested MCL cell lines and in 50% primary MCL samples. All R clones were highly (20-1000x) cross-resistant to all tested nucleoside analogs including gemcitabine, fludarabine and cladribine. In vitro sensitivity of R clones to other classes of clinically used anti-MCL agents including genotoxic drugs (cisplatin, doxorubicin, bendamustine) and targeted agents (bortezomib, temsirolimus, rituximab) remained unaffected, or was even increased (ibrutinib). Experimental therapy of immunodeficient mice confirmed the anticipated loss of anti-tumor activity (as determined by overall survival) of the nucleoside analogs gemcitabine and fludarabine in mice transplanted with R clone compared to mice transplanted with CTRL cells, while the anti-tumor activity of cisplatin, temsirolimus, bortezomib, bendamustine, cyclophosphamide and rituximab remained comparable between the two cohorts. CONCLUSIONS: Acquired resistance of MCL cells to araC is associated with downregulation of DCK, enzyme of the nucleotide salvage pathway responsible for the first phosphorylation (=activation) of most nucleoside analogs used in anti-cancer therapy. The data suggest that nucleoside analogs should not be used in the therapy of MCL patients, who relapse after failure of araC-based therapies.

• MeSH
• 2D gelová elektroforéza MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• buněčné klony MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• cytarabin farmakologie   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• deoxycytidinkinasa metabolismus   MeSH
• down regulace účinky léků   MeSH
• hmotnostní spektrometrie MeSH
• kladribin farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk farmakoterapie   enzymologie   genetika   MeSH
• myší monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• proteomika MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• western blotting MeSH
• xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Central nervous system (CNS) involvement in mantle cell lymphoma (MCL) is uncommon, and the manifestations and natural history are not well described. PATIENTS AND METHODS: We present the data on 57 patients with MCL who developed CNS involvement, from a database of 1396 consecutively treated patients at 14 institutions. RESULTS: The crude incidence of CNS involvement was 4.1%, with 0.9% having CNS involvement at diagnosis. Blastoid histology, B-symptoms, elevated lactate dehydrogenase, Eastern Cooperative Group performance status >=2 and a high Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index score were enriched in the cohort with CNS involvement, and the presence of >=1 of these features defined a high-risk subset (an actuarial risk of CNS involvement 15% at 5 years) in a single-institution subset. The median time to CNS relapse was 15.2 months, and the median survival from time of CNS diagnosis was 3.7 months. The white blood cell count at diagnosis <10.9 x 109/l, treatment of CNS involvement with high-dose anti-metabolites, consolidation with stem cell transplant and achievement of complete response were all associated with improved survival. CONCLUSIONS: In MCL, CNS involvement is uncommon, although some features may predict risk. Once manifest outlook is poor; however, some patients who receive intensive therapy survive longer than 12 months.

• MeSH
• antimetabolity antitumorózní terapeutické užití   MeSH
• centrální nervový systém * patologie   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk * farmakoterapie   MeSH
• nádory centrálního nervového systému farmakoterapie   prevence a kontrola   sekundární   MeSH
• počet leukocytů MeSH
• přežití MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• riziko MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare aggressive type of B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Response to chemotherapy tends to be short and virtually all patients sooner or later relapse. The prognosis of relapsed patients is extremely poor. The tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is considered one of the novel experimental molecules with strong antitumor effects. TRAIL triggers extrinsic apoptotis in tumor cells by binding to TRAIL 'death receptors' on the cell surface. Recombinant TRAIL has shown promising pro-apoptotic effects in a variety of malignancies including lymphoma. However, as with other drugs, lymphoma cells can develop resistance to TRAIL. Therefore, the aim of this study was to identify the molecular mechanisms responsible for, and associated with TRAIL resistance in MCL cells. If identified, these features may be used as molecular targets for the effective elimination of TRAIL-resistant lymphoma cells. From an established TRAIL-sensitive mantle cell lymphoma cell line (HBL-2) we derived a TRAIL-resistant HBL-2/R subclone. By TRAIL receptor analysis and differential proteomic analysis of HBL-2 and HBL-2/R cells we revealed a marked downregulation of all TRAIL receptors and, among others, the decreased expression of 3 key enzymes of purine nucleotide metabolism, namely purine nucleoside phosphorylase, adenine phosphoribosyltransferase and inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2, in the resistant HBL-2/R cells. The downregulation of the 3 key enzymes of purine metabolism can have profound effects on nucleotide homeostasis in TRAIL-resistant lymphoma cells and can render such cells vulnerable to any further disruption of purine nucleotide metabolism. This pathway represents a 'weakness' of the TRAIL-resistant MCL cells and has potential as a therapeutic target for the selective elimination of such cells.

• MeSH
• 2D gelová elektroforéza MeSH
• buněčná membrána metabolismus   MeSH
• buněčná smrt účinky léků   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk enzymologie   patologie   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové proteiny metabolismus   MeSH
• protein TRAIL farmakologie   MeSH
• proteomika MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• puriny metabolismus   MeSH
• reprodukovatelnost výsledků MeSH
• TRAIL receptory metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH