Mitochondrial diseases are characterized by the broad spectrum of clinical symptoms and a very high degree of genetic heterogeneity. This may lead to significant difficulties in diagnostics. The basic and routine biochemical analyses are usually insufficient for confirmation of diagnosis. The aims of the proposed project is to analyse clinical course of mitochondrial disorders in children of post-newborn period, with main outcome of improving diagnostic algorithms. We also implement an analysis of mitochondrial energy-generating capacity in cultured skin fibroblasts in children patients suspicious of MD. Our results upgrade targeting of enzymatic and molecular-genetic analysis and facilitate prevention in the families affected by MD.

Mitochondriální nemoci jsou charakteristická extrémně heterogenitou klinické manifestace, pod-diagnostikovaností a významně ovlivňují mortalitu a morbiditu. Klasické klinické a laboratorní diagnostické postupy často selhávají. V návaznosti na naše pilotní studie je cílem navrhovaného projektu popsat klinický průběh mitochondriálních onemocnění s manifestací u dětí po období novorozeneckém a zavedení metody analýzy kapacity mitochondriálního energetického metabolismu v kultivovaných kožních fibroblastech u dětských pacientů s mitochondriálním onemocněním, což následně povede k vytvoření efektivních diagnostických postupů. Výsledky projektu přispějí k rozvoji nových biochemicko-genetických postupů za účelem prevence, zlepšení diagnostiky a léčby těchto často fatálních chorob.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• biopsie MeSH
• citrátový cyklus MeSH
• diagnostické techniky a postupy MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• energetický metabolismus MeSH
• fibroblasty MeSH
• genetická heterogenita MeSH
• mitochondriální DNA MeSH
• mitochondriální membrány MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   MeSH
• novorozenec MeSH
• oxidativní fosforylace MeSH
• pyruvátdehydrogenasový komplex MeSH
• spektrální analýza MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• novorozenec MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• NLK Obory
• pediatrie
• genetika, lékařská genetika
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

BACKGROUND: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) and mitochondrial encephalopathy, myopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) syndromes are mitochondrially inherited disorders characterized by acute visual failure and variable multiorgan system presentation, respectively. MATERIALS AND METHODS: A 12-year-old girl with otherwise unremarkable medical history presented with abrupt, painless loss of vision. Over the next few months, she developed moderate sensorineural hearing loss, vertigo, migraines, anhedonia and thyroiditis. Ocular examination confirmed bilateral optic nerve atrophy. Metabolic workup documented elevated cerebrospinal fluid lactate. Initial genetic analyses excluded the three most common LHON mutations. Subsequently, Sanger sequencing of the entire mitochondrial DNA (mtDNA) genome was performed. RESULTS: Whole mtDNA sequencing revealed a pathogenic heteroplasmic mutation m.13046T>C in MTND5 encoding the ND5 subunit of complex I. This particular variant has previously been described in a single case report of MELAS/Leigh syndrome (subacute necrotizing encephalopathy). Based on the constellation of clinical symptoms in our patient, we diagnose the condition as LHON/MELAS overlap syndrome. CONCLUSIONS: We describe a unique presentation of LHON/MELAS overlap syndrome resulting from a m.13046T>C mutation in a 12-year-old girl. In patients with sudden vision loss in which three of the most prevalent LHON mitochondrial mutations have been ruled out, molecular genetic examination should be extended to other mtDNA-encoded subunits of MTND5 complex I. Furthermore, atypical clinical presentations must be considered, even in well-described phenotypes.

• MeSH
• dítě MeSH
• fenotyp MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
• Leberova atrofie zrakového nervu diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální DNA genetika   MeSH
• mitochondriální proteiny genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• poruchy zraku diagnóza   genetika   MeSH
• respirační komplex I genetika   MeSH
• syndrom MELAS diagnóza   genetika   MeSH
• testy zrakového pole MeSH
• zraková ostrost fyziologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

OBJECTIVES: TMEM70 deficiency is the most common nuclear-encoded defect affecting the ATP synthase. In this multicentre retrospective study we characterise the natural history of the disease, treatment and outcome in 48 patients with mutations in TMEM70. Eleven centers from eight European countries, Turkey and Israel participated. RESULTS: All 27 Roma and eight non-Roma patients were homozygous for the common mutation c.317-2A > G. Five patients were compound heterozygotes for the common mutation and mutations c.470 T > A, c.628A > C, c.118_119insGT or c.251delC. Six Arab Muslims and two Turkish patients were homozygous for mutations c.238C > T, c.316 + 1G > T, c.336 T > A, c.578_579delCA, c.535C > T, c.359delC. Age of onset was neonatal in 41 patients, infantile in six cases and two years in one child. The most frequent symptoms at onset were poor feeding, hypotonia, lethargy, respiratory and heart failure, accompanied by lactic acidosis, 3-methylglutaconic aciduria and hyperammonaemia. Symptoms further included: developmental delay (98%), hypotonia (95%), faltering growth (94%), short stature (89%), non-progressive cardiomyopathy (89%), microcephaly (71%), facial dysmorphism (66%), hypospadias (50% of the males), persistent pulmonary hypertension of the newborn (22%) and Wolff-Parkinson-White syndrome (13%). One or more acute metabolic crises occurred in 24 surviving children, frequently followed by developmental regression. Hyperammonaemic episodes responded well to infusion with glucose and lipid emulsion, and ammonia scavengers or haemodiafiltration. Ten-year survival was 63%, importantly for prognostication, no child died after the age of five years. CONCLUSION: TMEM70 deficiency is a panethnic, multisystemic disease with variable outcome depending mainly on adequate management of hyperammonaemic crises in the neonatal period and early childhood.

• MeSH
• acidóza laktátová genetika   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• heterozygot MeSH
• homozygot MeSH
• hyperamonemie genetika   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• kardiomyopatie genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• kosterní svaly patologie   MeSH
• lidé MeSH
• management nemoci MeSH
• membránové proteiny nedostatek   genetika   MeSH
• mitochondriální proteiny nedostatek   genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• vrozené poruchy metabolismu genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH
• Izrael MeSH
• Turecko MeSH

Lysosomální střádavá onemocnění (LSDs, Lysosomal Storage Diseases) tvoří skupinu více než 70 vzácných dědičných metabolických onemocnění, jejichž příčinou je nejčastěji porucha funkce některého z lysosomálních enzymů. Cílem přehledového sdělení je představení enzymové substituční terapie (ERT, Enzyme Replacement Therapy), která si našla v terapii LSDs zásadní místo. ERT je založena na náhradě defektního enzymu pomocí rekombinantního proteinu podávaného v 2–4hodinové intravenózní infuzi jednou za 1 či 2 týdny. Tato léčba je v současné době k dispozici pro sedm LSDs – Gaucherovu chorobu, Fabryho chorobu, Pompeho chorobu a mukopolysacharidózu typu I, II, IVA a VI. ERT významně ovlivňuje viscerální manifestaci onemocnění (hepatomegalie, splenomegalie, vitální kapacita plic, svalová slabost, anémie, gastrointestinální obtíže aj.), není ovšem účinná v terapii postižení centrálního nervového systému (CNS) a pouze malý efekt je pozorován u postižení kosti, chrupavky a srdečních chlopní. Časně zahájená ERT je schopna zamezit manifestaci téměř všech symptomů onemocnění, vyjma postižení CNS. U části pacientů se na podávaný enzym může rozvinout imunitní reakce s klinickými projevy alergie a sníženého efektu terapie. Stručně jsou zmíněny i další modality léčby LSDs: transplantace hematopoetických kmenových buněk, substrát redukující terapie, použití chaperonů a genová terapie. Závěr: ERT zpomaluje progresi onemocnění a výrazně mění jeho přirozený průběh, zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežití pacientů. Omezení jsou daná špatným průnikem do některých tkání, možnými alergickými reakcemi a vysokou finanční náročností. Zásadním předpokladem pro úspěch ERT je její časné zahájení při rychlé diagnostice onemocnění.

Lysosomal storage diseases (LSDs) form a group of more than 70 rare inherited metabolic diseases, usually caused by a malfunction of some of the lysosomal enzymes. The aim of this review is to introduce enzyme replacement therapy (ERT) which gained an indispensable role in the therapy of LSDs. ERT is based upon replacement of the defective enzyme by a recombinant protein administred in a 2–4 hour infusion once a week or once a fortnight. This therapy is currently available for seven LSDs: Gaucher disease, Fabry disease, Pompe disease and mucopolysaccharidoses I, II, IVA and VI. ERT significantly affects visceral manifestations of the diseases (hepatomegaly, splenomegaly, vital lung capacity, muscle weakness, anaemia, gastrointestinal disorders etc.), yet it is not effective in treating the central nervous system (CNS) involvement and only a small effect is observed in treating disease manifestations in bones, cartilage and heart valves. An immune reaction with clinical presentation of an allergic reaction and therapy effectiveness decrease can occur with a portion of patients. Other modalities for LSDs therapy are concisely mentioned: haematopoietic stem cell transplantation, substrate reduction therapy, chaperons and gene therapy. Conclusion: ERT slows the progression of the disease and markedly alters its natural course, improves quality of life and prolongs patients’ lifespan. The limitations include insufficient effect in some tissues, possible allergic reactions and great financial demands. An essential presumption for effectiveness and success of ERT is its early initiation following quick diagnosis of the disease.

• Klíčová slova
• lysosomální střádavá onemocnění,
• MeSH
• enzymoterapie MeSH
• enzymová substituční terapie * metody   škodlivé účinky   MeSH
• enzymy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Fabryho nemoc farmakoterapie   MeSH
• Gaucherova nemoc farmakoterapie   MeSH
• glykogenóza farmakoterapie   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• léková alergie komplikace   MeSH
• lidé MeSH
• lyzozomální nemoci z ukládání * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• mukopolysacharidózy farmakoterapie   MeSH
• rekombinantní proteiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Mitochondrial disorders (MD) represent a clinically, biochemically and genetically heterogeneous group of diseases associated with dysfunction of the oxidative phosphorylation system and pyruvate dehydrogenase complex. Our aim was to illustrate the most common clinical presentation of MD on the example of selected diseases and syndromes. The minimal prevalence of MD is estimated as 1 to 5,000. MD may manifest at any age since birth until late-adulthood with acute manifestation or as a chronic progressive disease. Virtually any organ may be impaired, but the organs with the highest energetic demands are most frequently involved, including brain, muscle, heart and liver. Some MD may manifest as a characteristic cluster of clinical features (e.g. MELAS syndrome, Kearns-Sayre syndrome). Diagnostics includes detailed history, the comprehensive clinical examination, results of specialized examinations (especially cardiology, visual fundus examination, brain imaging, EMG), laboratory testing of body fluids (lactate, aminoacids, organic acids), and analysis of bioptic samples of muscle, skin, and liver, eventually. Normal lactate level in blood does not exclude the possibility of MD. Although the aimed molecular genetic analyses may be indicated in some of mitochondrial diseases, the methods of next generation sequencing come into focus. Examples of treatment are arginine supplementation in MELAS syndrome, ketogenic diet in pyruvate oxidation disorders or quinone analogs in patients with LHON. Conclusion: The clinical suspicion of a mitochondrial disorder is often delayed, or the disease remains undiagnosed. The correct diagnosis and adequate treatment can improve prognosis of the patient. Access to genetic counseling is also of great importance.

• MeSH
• elektroencefalografie MeSH
• Kearnsův-Sayreův syndrom diagnóza   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální DNA analýza   MeSH
• mitochondriální encefalomyopatie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• mitochondriální myopatie diagnóza   patofyziologie   MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   patofyziologie   MeSH
• mozek patofyziologie   MeSH
• syndrom MELAS diagnóza   patofyziologie   MeSH
• syndrom MERRF diagnóza   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH