Úvod/cieľ: Asociácia génov CDKAL1 a KCNQ1 s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) bola potvrdená viacerými celogénomovými asociačnými štúdiami v kaukazskej aj ázijskej populácii. U oboch génov sa predpokladá vplyv na riziko rozvoja DM2T prostredníctvom poruchy inzulínovej sekrécie. Vychádzali sme z predpokladu, že prítomnosť rizikovej alely môže predisponovať k skoršiemu nástupu DM2T. Cieľom našej štúdie bolo zistiť frekvenciu rizikových alel polymorfizmov rs7756992 génu CDKAL1 a rs163184 génu KCNQ1 a analyzovať ich vzťah k veku stanovenia diagnózy DM2T v populácii Slovenska. Metódy: V súbore 538 pacientov s DM2T boli určené genotypy polymorfizmu rs7756992 A/G génu CDKAL1 a polymorfizmu rs163184 G/T génu KCNQ1 metódou asymetrickej PCR s následnou analýzou krivky topenia. Antropometrické a laboratórne parametre boli vyšetrené štandardnými metódami. Vzhľadom na analýzu 2 génov bola definovaná požadovaná hladina štatistickej významnosti na hladine p < 0,025. Výsledky: Rizikoví homozygoti (GG) polymorfizmu KCNQ1 mali v recesívnom modeli o 2 roky vyšší priemerný vek diagnózy DM2T ako nosiči alely T (GT + TT), ale hodnota štatistickej významnosti nedosiahla preddefinovanú úroveň. Pri polymorfizme génu CDKAL1 nebol pozorovaný signifikantný rozdiel vo veku diagnózy DM2T medzi jednotlivými genotypmi. Záver: V tejto štúdii sme nezistili vzťah medzi sledovanými polymorfizmami génov CDKAL1 a KCNQ1 a skorším vekom nástupu DM2T v populácii Slovenska.

Background/aims: The association of CDKAL1 and KCNQ1 genes with type 2 diabetes mellitus (DM2T) was confirmed by several genome-wide association studies in both Caucasian and Asian populations. For both genes, it is supposed that the risk of DM2T development is related to impaired insulin secretion. Based on assumption that the presence of risk allele might predispose to an earlier onset of DM2T, the aim of the present study was to assess the frequency of risk alleles of CDKAL1 rs7756992 and KCNQ1 rs163184 poly­morphisms and to analyze their association with the age at DM2T diagnosis in the Slovakian population. Methods: CDKAL1 rs7756992 A/G and KCNQ1 rs163184 G/T polymorphisms were genotyped using asymmetric PCR with subsequent melting curve analysis in a group of 538 patients with DM2T. Anthropometric and laboratory parameters were determined by using standard methods. Since two genes were analysed, the required level for statistical significance was defined as p < 0.025. Results: Risk homozygotes (GG) for KCNQ1 polymorphism had higher mean age of DM2T diagnosis by 2 years when compared to T-allele carriers (GT + TT) in a recessive model, but the difference did not reach the predefined level of statistical significance. No relationship of CDKAL1 polymorphism to the age at onset of DM2T diagnosis was observed. Conclusions: In the present study, no relationship of CDKAL1 and KCNQ1 polymorphisms to the earlier onset of type 2 diabetes was observed.

• MeSH
• celogenomová asociační studie MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 5 genetika   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu diagnóza   genetika   MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 genetika   MeSH
• genotyp MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• senioři MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Geografické názvy
• Slovenská republika MeSH

In a 7-year-old boy with normal hearing suffering from repeated syncope an extremely prolonged QTc interval (up to 700 ms) was found. The mother was completely asymptomatic and the father had an intermittently borderline QTc interval (maximum 470 ms) but no symptoms. In the proband a mutation analysis of KCNQ1 gene revealed a homozygous 1893insC mutation. The parents were heterozygous for this mutation. There was no consanguineous marriage in the family. The clinical relevance of these findings is that apparently normal individuals may have a latent reduction of repolarizing currents, a "reduced repolarization reserve," because they are carriers of latent ion channel genes mutations.

• MeSH
• dítě MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 * genetika   MeSH
• elektrokardiografie metody   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• geny recesivní * genetika   MeSH
• heterozygot MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• lidé MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• mutace MeSH
• Romanův-Wardův syndrom * diagnóza   genetika   MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

AIMS: Only afew gene variants were associated with the response to dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (DPP4I). KCNQ1 gene variants were previously related both to type 2 diabetes (T2D) and incretin effect. We hypothesized that T2D related KCNQ1 variants would be associated with smaller glucose-lowering effect of DDP4I. METHODS: We performed a retrospective study in 137 Caucasian subjects with T2D who were followed for 6months after initiation of DPP4I treatment. Genotyping for KCNQ1 rs163184 and rs151290 was performed using PCR-HRMA and PCR-RFLP methods, respectively. The main clinical outcome was reduction in HbA1c (ΔHbA1c) after 6-month DPP4I treatment. RESULTS: KCNQ1 rs163184 T>G variant was associated with the response to DPP4I treatment in genetic additive model (β=-0.30, p=0.022). For each G allele in the rs163184 genotype, we observed a 0.3% (3.3mmol/mol) less reduction in HbA1c during treatment with a DPP4I. Both the GG homozygotes and G-allele carriers had significantly smaller HbA1c reduction in comparison with the TT homozygotes. CONCLUSIONS: KCNQ1 rs163184 T>G variant was associated with a reduced glycaemic response to DPP4I. The difference of 0.6% (6.5mmol/mol) in HbA1c reduction between the TT and GG homozygotes might be of clinical significance if replicated in further studies.

• MeSH
• alely MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   genetika   MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 genetika   MeSH
• genotyp MeSH
• glykovaný hemoglobin analýza   MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 terapeutické užití   MeSH
• krevní glukóza analýza   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický genetika   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Post-transplant diabetes mellitus (PTDM) is a metabolic disorder occurring after solid organ transplantation during the therapy with calcineurin inhibitors. ATP-sensitive potassium channels KCNJ11 and KCNQ1 play an important role in the regulation of insulin secretion by β cells and development of diabetes mellitus. Numerous studies have confirmed the association between KCNJ11 and KCNQ1 gene polymorphisms and type 2 diabetes. The aim of this study was to examine the association between KCNJ11 and KCNQ1 gene polymorphisms and posttransplant diabetes mellitus in kidney allograft recipients treated with tacrolimus. The study included 201 patients who received kidney transplants. The patients were subdivided into two subgroups: patients with PTDM (N = 35) and patients without PTDM (N = 166). The association between KCNJ11 and KCNQ1 gene polymorphisms and post-transplant diabetes was studied in three models of univariate Cox regression analysis, i.e., additive, dominant and recessive. In these three models there were no statistically significant associations between KCNJ11 and KCNQ1 gene polymorphisms and PTDM. The results of this study suggest lack of association between KCNJ11 and KCNQ1 gene polymorphisms and post-transplant diabetes mellitus in kidney allograft recipients treated with tacrolimus in the Polish population.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu genetika   chirurgie   MeSH
• dospělí MeSH
• draslíkové kanály dovnitř usměrňující genetika   MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický genetika   MeSH
• takrolimus terapeutické užití   MeSH
• transplantace ledvin metody   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Mutations in genes encoding cardiac ionic channels and related proteins are identified in ~50% families with the long QT syndrome. Each family is usually characterized by its own mutation; the same mutation found in unrelated families living in the same region may represent the founder mutation. In our database, the same KCNQ1 mutation (c.926C>T; p.T309I-Kv7.1) was present in 5 putatively unrelated LQTS families. This project is aimed at verification of the hypothesis that T309I-Kv7.1 mutation is the founder mutation in our region. Using pedigree extension and genetic screening in T309I-Kv7.1 families, new mutation carriers will be identified and clinically investigated. The functional effect of the mutation will be revealed using biophysical analysis in wild type and mutant human IKs channels expressed in CHO cells, and mathematical simulations in a human ventricular cell model. These data will allow us to provide genotype and phenotype-guided therapeutic measures to prevent malignant arrhythmias and sudden cardiac death even in asymptomatic mutation carriers.

U ~50% rodin se syndromem dlouhého intervalu QT jsou nacházeny mutace v genech kódujících srdeční iontové kanály a související proteiny. Každá rodina má obvykle svou “vlastní” mutaci. Stejná mutace nacházená v nepříbuzných rodinách ze stejného regionu může představovat tzv. „founder mutation“. V naší databázi je stejná mutace c.926C>T; p.T309I-Kv7.1 genu KCNQ1přítomna v 5 nepříbuzných rodinách. Cílem projektu je potvrzení hypotézy, že mutace T309I-Kv7.1 představuje v našem regionu „founder mutation“. Rozšířením rodokmenů a genetickým screeningem v T309I-Kv7.1 rodinách budou identifikováni a klinicky vyšetření noví nosiči mutace. Funkční efekt mutace bude hodnocen biofyzikální analýzou u „wild type“ a mutovaného lidského IKs kanálu exprimovaného v CHO buňkách a matematickými simulacemi na lidskému modelu srdeční komorové buňky. Tato data umožní zavést genotypem a fenotypem řízená terapeutická opatření k prevenci maligních komorových arytmií a náhlé srdeční smrti i u asymptomatických nosičů mutace.

• MeSH
• detekce genetických nosičů MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• metoda terčíkového zámku MeSH
• modely genetické MeSH
• modely kardiovaskulární MeSH
• mutace genetika   MeSH
• teoretické modely MeSH
• vápníkem aktivované draslíkové kanály se střední vodivostí genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• kardiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• defibrilátory implantabilní MeSH
• dospělí MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 genetika   MeSH
• Jervellův-Lange-Nielsenův syndrom genetika   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• rodokmen MeSH
• Romanův-Wardův syndrom genetika   terapie   MeSH
• sourozenci MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

The slow delayed rectifier potassium current (IKs) significantly contributes to cardiac repolarization under specific conditions, particularly at stimulation by the protein kinase A (PKA) during increased sympathetic tone. Impaired PKA-mediated stimulation of IKs channels may considerably aggravate dysfunction of the channels induced by mutations in the KCNQ1 gene that encodes the structure of the α-subunit of IKs channels. These mutations are associated with several subtypes of inherited arrhythmias, mainly long QT syndrome type 1, less commonly short QT syndrome type 2, and atrial fibrillation. The impaired PKA reactivity of IKs channels may significantly increase the risk of arrhythmia in these patients. Unfortunately, only approximately 2.7% of the KCNQ1 variants identified as putatively clinically significant have been studied with respect to this problem. This review summarizes the current knowledge in the field to stress the importance of the PKA-mediated regulation of IKs channels, and to appeal for further analysis of this regulation in KCNQ1 mutations associated with inherited arrhythmogenic syndromes. On the basis of the facts summarized in our review, we suggest several new regions of the α-subunit of the IKs channels as potential contributors to PKA stimulation, namely the S4 and S5 segments, and the S2-S3 and S4-S5 linkers. Deeper knowledge of mechanisms of the impaired PKA response in mutated IKs channels may help to better understand this regulation, and may improve risk stratification and management of patients suffering from related pathologies.

• MeSH
• beta-adrenergní receptory fyziologie   MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 genetika   MeSH
• fosforylace MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• pozdní usměrňovače draslíkových kanálů fyziologie   MeSH
• převodní systém srdeční fyziologie   MeSH
• proteinkinasy závislé na cyklickém AMP fyziologie   MeSH
• syndrom dlouhého QT genetika   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

BACKGROUND: Classic symptoms of long QT syndrome (LQTS) include prolongation of QT interval on electrocardiograph, syncope, and cardiac arrest due to a distinctive form of polymorphic ventricular tachycardia, known as Torsade de Pointes. We assessed occurrence of LQTS signs in individuals from 30 Czech families with mutations in KCNQ1 and KCNH2 genes. METHODS AND RESULTS: One hundred five individuals from 30 Czech families with LQTS were genotyped for KCNQ1 and KCNH2. The occurrence of typical LQTS signs (pathologic prolongation of QT interval; syncope; cardiac arrest; Torsade de Pointes) was clinically assessed by exercise test with QT interval analysis. Family history of sudden cardiac death was taken. Statistical analysis was performed to determine correlation of clinical results and mutation status. KCNQ1 gene mutations were found in 23 families, and KCNH2 gene mutations in eight families. Only 46 (70%) of the 66 mutation carriers had at least two of the typical LQTS signs. The others were minimally or asymptomatic. From 39 noncarrier individuals, only 1 fulfilled the clinical criteria of LQTS diagnosis, another 4 had an intermediate probability of diagnosis. The exercise test had 92% sensitivity and 93% specificity for LQTS diagnosis. CONCLUSIONS: Incidence of classical signs of LQTS was not high in Czech carriers of KCNQ1 and KCNH2 mutations. Therefore, proper diagnosis relies on detection of symptoms at presentation. The exercise test may be beneficial owing to its high sensitivity and specificity for LQTS diagnosis.

• MeSH
• dospělí MeSH
• draslíkové kanály ether-a-go-go genetika   MeSH
• elektrokardiografie statistika a číselné údaje   MeSH
• genetická predispozice k nemoci epidemiologie   genetika   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• prevalence MeSH
• reprodukovatelnost výsledků MeSH
• RNA dlouhá nekódující genetika   MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• syndrom dlouhého QT diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• zátěžový test statistika a číselné údaje   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Úvod: Existují pádné důkazy pro to, že náhlá srdeční smrt (NSS) je geneticky podmíněna. V naší předchozí studii jsme zjistili, že prevalence vybraných vzácných kódujících variant v pěti genech se vztahem k syndromu dlouhého intervalu QT (LQTS) byla signifikantně vyšší u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), kteří přežili fibrilaci komor (FK), ve srovnání s kontrolami. V nynější studii jsme provedli mutační analýzu promotorů pěti LQTS genů ve stejné skupině pacientů a v kontrolních populacích. Metody: Promotory genů KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 a KCNE2 byly analyzovány u 45 jedinců s ICHS, kteří přežili FK. Alelické frekvence byly srovnávány s daty z projektu 1000 Genomes Project nebo z lokální DNA banky pacientů s ICHS bez maligních arytmií (141 jedinců). Výsledky: U 34 (75,5 %) ze 45 jedinců přeživších FK bylo nalezeno devět různých variant promotorů: dvě v promotoru genu KCNQ1, jedna v promotoru genu KCNE1 a šest v promotoru genu SCN5A. Statisticky signifikantně se lišily alelické frekvence obou variant promotoru genu KCNQ1: 1-182C>T (p = 0,008), 1-119G>A (p = 0,007). Tyto varianty však v předchozí studii nesegregovaly s LQTS fenotypem. Alelická frekvence varianty 225-1072T>C promotoru genu SCN5A u pacientů přeživších FK se signifikantně lišila ve srovnání s daty z 1000 Genomes Project (p = 0,001), nikoliv však oproti skupině lokálních kontrol s ICHS. Závěry: Naše výsledky ukazují, že varianty promotorů genů pro iontové kanály jsou časté jak u pacientů přeživších FK, tak v kontrolních skupinách. Naznačují, že varianty promotorů jsou geograficky specifické a nejsou běžnou příčinou NSS.

Introduction: Strong evidence suggests that sudden cardiac death (SCD) is genetically determined. In our previous study we found that the prevalence of selected, rare coding variants in 5 long QT genes was significantly higher in ventricular fibrillation (VF) survivors with coronary artery disease (CAD) than in controls. In the present study we performed mutational analysis of the promoters of 5 LQTS-related myocardial ion channel genes in the same group of patients and in control populations. Methods: The promoters of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 and KCNE2 genes were analyzed in 45 CAD individuals – survivors of documented VF. The allelic frequencies were compared either to data from the 1000 Genomes Project or from a local DNA bank of patients with coronary artery disease and no malignant arrhythmia (141 individuals). Results: In 34 (75.5%) of 45 VF survivors 9 different promoter variants were found: 2 in KCNQ1 gene promoter, 1 in KCNE1 promoter, and 6 in SCN5A promoter. Statistically significant differences were found in the allelic frequencies of both KCNQ1 gene promoter variants: 1-182C>T (p=0.008), 1-119G>A (p=0.007). Nevertheless, these variants did not segregate with long QT phenotype in a previous study. While the allelic frequency of the SCN5A gene promoter variant 225-1072T>C significantly differed in VF survivors compared to the 1000 Genomes Project (p=0.001), this allelic frequency was not different when compared to the group of local CAD controls. Conclusions: Our findings demonstrated that variants of ion channel gene promoters are common, both in VF survivors and control groups. These results suggest that promoter variants are geographically-specific and are not a common cause of SCD.

• MeSH
• draslíkový kanál KCNQ1 genetika   MeSH
• fibrilace komor * diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• genetický výzkum MeSH
• iontové kanály * genetika   MeSH
• ischemická choroba srdeční * diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutační analýza DNA metody   využití   MeSH
• náhlá srdeční smrt etiologie   patologie   prevence a kontrola   MeSH
• napěťově řízený sodíkový kanál, typ 5 genetika   MeSH
• polymerázová řetězová reakce metody   využití   MeSH
• promotorové oblasti (genetika) genetika   MeSH
• sekvenční analýza DNA metody   využití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH