AIMS: The effects of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition on lipids, inflammation, and markers of high-density lipoprotein (HDL) function, following an acute coronary syndrome (ACS), are unknown. METHODS AND RESULTS: The dal-ACUTE study randomized 300 patients (1 : 1) to dalcetrapib 600 mg/day or placebo within 1 week of an ACS. The primary endpoint was per cent change in HDL-cholesterol (HDL-C) after 4 weeks. Secondary endpoints included apolipoprotein levels, markers of HDL function, and inflammation. Dalcetrapib treatment increased HDL-C and apolipoprotein A1 by 33.7 and 11.8%, respectively (both P < 0.001) and total cholesterol efflux by 9.5% (P = 0.003) after 4 weeks, principally via an increase in non-ATP-binding cassette transporter (ABC) A1-mediated efflux, without statistically significant changes in pre-β1-HDL levels. The increase in total efflux with dalcetrapib correlated most strongly with increases in apolipoprotein A1 and HDL-C (r = 0.46 and 0.43, respectively) rather than the increase in pre-β1-HDL (r = 0.32). Baseline and on-treatment ABCA1-mediated efflux correlated most strongly with pre-β1-HDL levels; in contrast, non-ABCA1-mediated efflux correlated better with apolipoprotein A1 and HDL-C levels. CONCLUSIONS: High-density lipoprotein raised through CETP inhibition with dalcetrapib improves cholesterol efflux, principally via a non-ABCA1-mediated pathway. While HDL-C was increased by one-third, apolipoprotein A1 and total efflux were increased only by one-tenth, supporting the concept of dissociation between improvements in HDL function and HDL-C levels, which may be of relevance to ongoing trials and the development of therapeutic interventions targeting HDL.

• MeSH
• ATP Binding Cassette Transporter 1 metabolism   MeSH
• Acute Coronary Syndrome drug therapy   MeSH
• Anticholesteremic Agents administration & dosage   MeSH
• Apolipoproteins metabolism   MeSH
• Biomarkers metabolism   MeSH
• C-Reactive Protein metabolism   MeSH
• Double-Blind Method MeSH
• Cholesterol, HDL metabolism   MeSH
• Myocardial Infarction drug therapy   MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Lipoproteins metabolism   MeSH
• Lipid Metabolism drug effects   MeSH
• Angina, Unstable drug therapy   MeSH
• Drug Administration Schedule MeSH
• Sulfhydryl Compounds administration & dosage   MeSH
• Cholesterol Ester Transfer Proteins antagonists & inhibitors   MeSH
• Check Tag
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Male MeSH
• Female MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH
• Clinical Trial, Phase III MeSH
• Multicenter Study MeSH
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
• Randomized Controlled Trial MeSH

Východiska: Schnitzler‑syndrom představuje velmi vzácné získané autoinflamatorní onemocnění převážně dospělých jedinců vyznačující se typickou kombinací chronicky recidivující kopřivky a monoklonální gamapatie typu imunoglobulinu M nebo G, která predisponuje pacienty k rozvoji maligní lymfoproliferace. V této práci analyzujeme výsledky bio­logické léčby anakinrou na národní úrovni s cílem poskytnout data pro efektivní farmakoekonomický odhad, položit základy celostátního registru pacientů, zvýšit osvětu odborné veřejnosti a optimalizovat péči o tyto nemocné. Soubor pacientů a metody: Do retrospektivní studie (10/2006–9/2013) bylo zařazeno šest mužů s jistou dia­gnózou Schnitzler‑syndromu ověřenou dle nových štrasburských kritérií. Všichni byli předléčeni antihistaminiky, nesteroidními antiflogistiky a glukokortikoidy. Čtyři pacienti absolvovali dvě nebo více léčebných linií zahrnujících intravenózní bisfosfonáty, 2-chlorodeoxyadenozin (kladribin), interferon-α, PUVA fotochemoterapii, cyklosporin A, thalidomid, bortezomib, chlorambucil, cyklofosfamid, kolchicin a metotrexát. Žádný z těchto preparátů však nevykazoval dostatečnou účinnost při uspokojivé toleranci. Monoterapie anakinrou byla zahájena ve standardním dávkování 100 mg podkožně denně. Výsledky: U pěti pacientů (83 %) bylo dosaženo kompletní, u jednoho pacienta (17 %) parciální remise. Při kompletní remisi došlo k ústupu kopřivky a bolestí (během několika hodin), normalizaci laboratorních markerů zánětů (během několika dnů) a úpravě kostního metabolizmu měřeného ukazateli osteoblastické osteoformace a osteoklastické osteoresorpce v jednom případu (během několika týdnů). U pacienta v parciální remisi s prokázaným Q703K polymorfizmem v genu NLRP3 přetrvávají artralgie a sporadické exacerbace kopřivky a febrilií při normalizovaných zánětlivých ukazatelích (včetně hladin interleukinu‑6 a interleukinu‑18). Medián sledování při probíhající léčbě je aktuálně 30,5 měsíce (37,2 ? 31,2; n = 6). V jednom případu kompletní remise jsme prodloužili interval dávkování na 48 hodin. Během podávání anakinry nedošlo k rozvoji žádných závažných nežádoucích projevů. Závěr: V indikaci Schnitzler‑syndromu je anakinra účinným, ověřeným a bezpečným preparátem s možností dlouhodobého podávání při zachování původní efektivity a tolerance. Tento lék blokující cestou interleukinu‑1 autonomní zánětlivou reakci organizmu je všeobecně uznávaným lékem první volby a měl by být dostupný ve standardním dávkování všem pacientům se Schnitzler‑syndromem.

Background:Schnitzler syndrome is a very rare, acquired, autoinflammatory disease of mostly adult onset with characteristic combination of chronic recurrent urticaria and monoclonal immunoglobulin M or G gammopathy predisposing the patients to malignant lymphoproliferation. In this work, we analyzed the results of bio­logical therapy with anakinra on a national level aiming to supply data for effective pharmaco­economic estimates, lay the grounds of nationwide patient registry, raise awareness among professional public and optimize provided health care. Patients and Methods: The retrospective study (10/2006–9/2013) included six males with definite Schnitzler syndrome verified by the new Strasbourg criteria. All patients were pretreated with antihistamines, nonsteroidal anti‑inflammatory drugs and glucocorticoids. Four patients underwent two or more treatment lines including intravenous bisphosphonates, 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine), interferon‑α, PUVA photochemotherapy, cyclosporine A, thalidomide, bortezomib, chlorambucil, cyclophosphamide, colchicine and methotrexate. Anakinra monotherapy was initiated in standard dosing (100 mg subcutaneously daily). Results: Complete and partial remissions were achieved in five (83%) and one patients (17%), respectively. Complete remission was characterized by urticaria and pain regression (within hours), normalization of inflammatory markers (with­­in days) and bone metabolism improvement assessed by the markers of osteoblastic osteoformation and osteoclastic osteoresorption in one case (within weeks). With normalized inflammatory markers (including interleukin‑6 and interleukin‑18), arthralgia and sporadic exacerbations of urticaria and fevers persist in the patient in partial remission with proven Q703K polymorphism in NLRP3 gene. The median treatment follow‑up was 30.5 months (37.2 ? 31.2 (n = 6)). The dosing interval was prolonged in one case of complete remission to 48 hours. No serious adverse reactions occurred during anakinra application. Conclusion: In Schnitzler syndrome, anakinra represents an effective, verified and safe medication with potentionally long‑term administration not compromising its original efficacy and subjective tolerance. Anakinra, blocking autonomous inflammatory reaction of the organism via interleukin‑1 pathway, is a generally accepted first line treatment that should be made available in standard dosing for all Schnitzler patients.

• MeSH
• Interleukin 1 Receptor Antagonist Protein * administration & dosage   MeSH
• Antirheumatic Agents administration & dosage   MeSH
• Arthralgia MeSH
• Diagnosis, Differential MeSH
• Adult MeSH
• Fever MeSH
• Immunoglobulin M blood   MeSH
• Remission Induction MeSH
• Interleukins blood   MeSH
• Bone and Bones metabolism   radiography   drug effects   MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Osteogenesis drug effects   MeSH
• Paraproteinemias diagnosis   MeSH
• Acute-Phase Proteins MeSH
• Bone Resorption blood   MeSH
• Retrospective Studies MeSH
• Schnitzler Syndrome * diagnosis   drug therapy   MeSH
• Urticaria MeSH
• Treatment Outcome MeSH
• Check Tag
• Adult MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Male MeSH
• Publication type
• Multicenter Study MeSH
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
• Geographicals
• Czech Republic MeSH