dissolution
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Uvolňování léčiva nejen z tuhých perorálních lékových forem se zkouší in vitro disolučním testem. Podmínky provádění disoluce a limity, které musí jednotlivé lékové formy splnit jsou přesně stanoveny. Srovnatelné uvolňování léčiva z originálního léku a generika předchází zkoušce bioekvivalence, na základě které může být generický lék považován za podobný s originálním produktem. Ve studii se porovnávaly vybrané perorální originální léky používané v kardiologii se svými generiky disoluční zkouškou. Hodnotily se léky bez a s modifikovaným uvolňováním léčiva. Z první skupiny léků se porovnával lék Zorem® se svými generiky obsahující amlodipin, lékem Orcal® a Hipres® a originální lék Sectral® s lékem Acecor® obsahující acebutolol. Zatímco lék Hipres® uvolňoval v porovnání se svým originálním lékem Zorem® statisticky významně větší množství léčiva a tablety léku Orcal® nevyhověly podmínkám první úrovně hodnocení disoluční zkoušky, generický lék Acecor® byl srovnatelný se svým originálním lékem Sectral® a jeho disoluční profil byl navíc méně ovlivňován změnou pH disolučního média. Ze skupiny léků s řízeným uvolňováním léčiva se porovnávaly léky Betaloc® ZOK a Emzok® obsahující metoprolol. Hodnotily se disoluční profily ve 3 médiích s rostoucí hodnotou pH napodobující pasáž léku gastrointestinálním traktem. Ve všech 3 disolučních médiích se uvolňovalo léčivo z léku Betaloc® ZOK kinetikou nultého řádu minimálně 12 hodin na rozdíl od léku Emzok®. Zjistilo se, že jejich disoluční profily nejsou podobné v žádném disolučním médiu.
The drug release from the dosage forms is determined using in vitro dissolution test. The conditions and limitations of dissolution tests for each dosage form are strictly given. The equivalent drug release from original and generic product proved using dissolution tests is followed by a bioequivalence study. It proves the similarity between the original product and its generic. In this experimental work selected cardio-active original brands and their generics were compared using dissolution test. Two different types of oral dosage forms were evaluated: tablets without and with modified drug release. In the first group original brand Zorem® was compared with two generics Orcal® and Hipres® containing amlodipine and also original brand Sectral® with its generic Acecor® containing acebutolol. While Hipres® released significantly higher amount of drug when compared with Zorem®, Orcal® have not fulfiled the conditions of the first line class dosage form. Generical Acecor® succeeded in comparison with its original brand Sectral® and its dissolution profile was even less influenced by changes in pH values of the dissolution media. The second group was represented controlled drug release products with metoprolol. Three dissolution media with increasing pH values, imitating the passage of the drug in GIT were used. The drug released from Betaloc® ZOK followed zero order kinetic in all three media at least twelve hours contrary to its generic Emzok®. Dissolution profiles of Betaloc® ZOK and Emzok® were not similar.
- Klíčová slova
- Zoren, Orcal, Hipres, Sectral, Acecor, Betalor, ZOK, Emzok,
- MeSH
- acebutolol aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- amlodipin aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- generika aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- kardiologie MeSH
- lékové formy MeSH
- metoprolol aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
Tři různé přípravky obsahující 240 mg verapamil hydrochloridu v potahované tabletě se zpomale-ným uvolňováním byly porovnány zaslepeným disolučním testem. Množství uvolněné účinné látkyz tablety i její dynamika se po třetí hodině disoluce u všech tří přípravků významně lišily. U pří-pravku C (originální přípravek Isoptin SR, výrobce Knoll) se po sedmi hodinách uvolnilo 92,2 %účinné látky. U generického přípravku A bylo toto množství ve srovnání s originálním přípravkemvyšší, a u generického přípravku B nižší. Pouze u originálního přípravku byla dynamika uvolňováníúčinné látky lineární. Nepravidelné a nelineární uvolňování účinné látky z tablety může mít zanásledek klinicky suboptimální účinnost a bezpečnost generických přípravků.
Three different products containing 240 mg of verapamil hydrochloride in a coated tablet withsustained release were compared using the blinded dissolution test. The amount of the activesubstance released from the tablet and its dynamics differed significantly with all three productsafter 3 hours of dissolution. With product C (Isoptin SR, a proprietary product manufactured byKnoll), 92,2 % of the active substance was released after seven hours. With generic products A andB, the amounts were higher and lower, respectively. The dynamics of release of the active substancewas linear only with the proprietary product. Irregular and non-linear rates of active substancerelease from the tablet may result in clinically suboptimal efficacy and safety of generic products.
Warfarín je stále rozsiahle diskutovaným liečivom s úzkym terapeutickým indexom. Jeho generické náhrady boli v minulosti príčinou krvácavosti. Ako príčina boli diskutované kvalita substancie a miera obsahovej rovnorodosti. Kvalitu substancie je možné posúdiť vhodnou disolučnou metódou. Doteraz existuje pre tablety s obsahom warfarínu oficiálna miešadlová disolučná metóda s vodným médiom, ktorá nemá rozlišujúci charakter. V priebehu prvých 15 minút u nej dochádza k takmer úplnému uvoľneniu účinnej látky z liekovej formy, čím je znemožnené vzájomné porovnanie tabliet od rôznych výrobcov alebo sledovanie prípadných zmien v priebehu stabilitných testov. Z literatúry je známa aj metóda s médiom s pH 6,8, ktorá sa odporúča ako vhodná alternatíva. Cieľom tejto práce bolo vyskúšať, či táto metóda pri dvoch rýchlostiach otáčok (50 a 25 rpm) bude vhodná k výpočtom faktorov podobnosti a rozdielnosti a prípadne bude mať rozlišujúci charakter vzhľadom k veľkosti častíc účinnej látky a pevnosti tabliet. Za týmto účelom boli vyrobené tablety s obsahom 10 mg sodnej soli warfarínu vo forme kryštalického klathrátu s izopropanolom. Pripravené tablety sa líšili veľkosťou častíc účinnej látky (d50 = 4,8, resp. 22,5 μm) a ich radiálnou pevnosťou (30, resp. 100 N). Obsahová rovnorodosť tabliet, bola overená pomocou indexu spôsobilosti procesu (Cpk) a Bergumovej metódy. Bolo potvrdené, že disolučné médium s pH 6,8 umožňuje vzájomné porovnanie disolučných profilov pomocou výpočtov faktorov podobnosti a rozdielnosti, no za daných podmienok nemá rozlišujúci charakter.
Warfarin is intensively discussed drug with narrow therapeutic index. In the past, its generic substitution was identified as a cause of bleeding. Altered quality of the active substance or varying drug content was discussed. The substance quality can be evaluated with adequate dissolution method. An official dissolution method with aqueous medium exists, however this method is non-discriminatory. In the first 15 minutes the whole amount of the active pharmaceutical ingredient is released from a tested dosage form, which does not allow comparison between tablets from different producers and it also makes difficult to track the changes throughout stability testing. In the literature, there is a well known method using pH 6.8 buffer, which seems to be a suitable alternative to water. The aim of this study was to prove, that this alternative medium, when two stirring speeds for dissolution (50 or 25 rpm) are used, will be suitable for calculation of similarity and difference factor and if it will be eventually discriminatory with regard to particle size and radial hardness. For this purpose we prepared tablets with 10 mg of warfarin sodium in form of crystalline clathrate with isopropanol. Tablets differed by particle size of active pharmaceutical ingredient (d50 = 4.8, or d50 = 22.5 μm respectively) and by radial hardness (30, or 100 N respectively). The content uniformity of the tablets was determined using process capability index (Cpk) and Bergum method. It was confirmed that the dissolution medium with pH of 6.8 allows comparison of dissolution profiles by similarity and difference factors but under given conditions it is not discriminatory.
- Klíčová slova
- disoluční metoda, disoluční metoda, faktor rozdílnosti, faktor podobnosti, radiální pevnost,
- MeSH
- koncentrace vodíkových iontů MeSH
- kontrola léčiv a omamných látek metody MeSH
- rozpouštědla chemie MeSH
- tablety analýza farmakokinetika MeSH
- terapeutická ekvivalence * MeSH
- terapeutický index léčiva MeSH
- uvolňování léčiv * MeSH
- velikost částic MeSH
- výzkum MeSH
- warfarin * chemie MeSH
The rising demands on discriminatory and prediction abilities of dissolution methods and the increasing complexity of new drug products are the main driving forces of the progress in this field. The research moves forward as imperfections and shortcomings of classical methods are being described, and where the capabilities of the contemporary methods are insufficient, new methods are being developed. The review discusses these advances with respect to the issues that currently draw the most attention, i.e. correct simulation of hydrodynamics and stress forces, maintenance of sink conditions, study of precipitation, use of biorelevant media and the employment of more physiologically relevant methods in general.
