Duální protidestičková léčba kombinací kyseliny acetylsalicylové a blokátoru adenosindifosfátového receptoru je v současnosti pilířem léčby pacientů s akutním koronárním syndromem. Dva nové blokátory adenosindifosfátového receptoru – prasugrel a tikagrelor – jsou účinnější variantou v prevenci ischemických příhod než klopidogrel, nicméně zatím chybí data pro jejich přímé srovnání. V tomto přehledu je uvedeno jejich porovnání na základě dostupných výsledků studií.

Dual antiplatelet therapy consisting of acetylsalicylic acid and an adenosine diphosphate receptor blocker is the cornerstone of the treatment of patients with acute coronary syndrome. Two novel adenosine diphosphate receptor blockers are now available - prasugrel and ticagrelor. These are a more effective option in the prevention of ischemic complications than clopidogrel. However, data comparing these two drugs „head-to-head" is still lacking. This review presents a comparison of their effect based on available clinical trials.

• Klíčová slova
• TRITON TIMI - 38, PLATO, TRILOGY - ACS, prasugrel, tikagrelor,
• MeSH
• adenosin * analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• akutní koronární syndrom farmakoterapie   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory agregace trombocytů * terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• klopidogrel MeSH
• lidé MeSH
• piperaziny * terapeutické užití   MeSH
• thiofeny * terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

Prasugrel, tikagrelor a kangrelor jsou nové protidestičkové léky působící cestou bloklády destičkových ADP receptorů P2Y12. Neproblematická bioaktivace (prasugrel) či přímý účinek látky (tikagrelor, kangrelor) jsou důvodem vyšší účinnosti nových farmak oproti referenčnímu léku této skupiny klopidogrelu. Akutní koronární syndrom a prevence následných aterotrombotických komplikací u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci je indikací léčby novými protidestičkovými léky, které jsou podávány v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou s cílem potenciace účinku díky rozdílnému mechanizmu antiagregačního působení. Prasugrel s tikagrelorem jsou již schváleny a plně využívány v běžné klinické praxi. Kangrelor nebyl dosud doporučen ke klinickému využítí a jeho další osud je nejistý. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem této skupiny léků zůstávají krvácivé komplikace, jejichž výskyt je vyšší než u klopidogrelu, což však plně koreluje s jejich vyšší účinností.

Prasugrel, ticagrelor and cangrelor are new antiplatelet drugs acting as platelets ADP receptor P2Y12 blockers. The reasons for the higher efficacy of new drugs compared to clopidogrel are unproblematic bioactivation (prasugrel) or a direct effect of the substance (ticagrelor, cangrelor). Acute coronary syndrome and prevention of his subsequent atherothrombotic complications in patiens undergoing percutaneous coronary intervention are an indication for treatment with these new drugs. They are administered in combination with acetylsalicylic acid to incerase the therapeutic effect. Prasugrel and ticagrelor are already approved and used in routine clinical practice. Cangrelor has not been recommended for clinical use and its fate is uncertain. The bleeding complications are the most serious adverse events of therapy with these drugs. The incidence is higher than for clopidogrel, but it fully correlates to their higher efficiency.

• Klíčová slova
• aterotrombóza,
• MeSH
• adenosin analogy a deriváty   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• adenosinmonofosfát analogy a deriváty   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• akutní koronární syndrom farmakoterapie   MeSH
• antagonisté purinergních receptorů P2Y * farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Aspirin terapeutické užití   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů * farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• koronární angioplastika MeSH
• krvácení chemicky indukované   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thiofeny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• trombóza * prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) zaujímají nadále v žebříčku mortality celosvětově první místo. Výskyt aterotrombotických příhod lze ovlivnit jednak důslednou intervencí všech rizikových faktorů aterosklérózy, velkou váhu pak má, zejména v sekundární prevenci KVO, léčba protidestičková. Kromě kyseliny acetylsalicylové se v protidestič­ kové léčbě nejčastěji uplatňují léky ze skupiny blokátorů destičkových receptorů P2Y12 (ireverzibilními blokátory jsou klopidogrel a prasugrel, reverzibilními blokátory ticagrelor a kangrelor). Ve velké klinické studii PLATO (kyselina acetylsalicylová + tikagrelor vs. kyselina acetylsalicylová + klopidogrel u pacientů do 24 hodin po akutním koronárním syndromu) byla prokázána větší účinnost tikagreloru při srovnatelném riziku krvácivých komplikací, což posunuje tikagrelor na jednu z nejvýznamnějších pozic v problematice duální léčby. Další velká klinická studie PEGASUS-TIMI 54 (pacienti 1–3 roky po infarktu myokardu, randomizovaní v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě tikagrelorem 2x 90 mg vs. 2x 60 mg vs. placebo spolu s trvající léčbou kyselinou acetylsalicylovou) prokázala pokračování ochranného účinku duální léčby (ASA + tikagrelor) po dobu delší než 12 měsíců.

Cardiovascular disease (CVD) still rank first among mortality causes worldwide. Occurrence of atherothrombotic events can be influence with consistent intervention of all risk factors of atherosclerosis and also antiplatelet therapy that is particularly important in the secondary prevention of CVDs. In addition to acetylsalicylic acid, antiplatelet therapy most commonly relies on drugs from the group of platelet receptor P2Y12 blockers (irreversible blockers are clopidogrel and prasugrel, reversible blockers are ticagrelor and cangrelor). PLATO (acetylsalicylic acid + ticagrelor vs. acetylsalicylic acid + clopidogrel within 24 hours of acute coronary syndrome) was a large clinical trial that showed higher efficacy of ticagrelor with comparable risk of bleeding complications, shifting ticagrelor to one of the leading positions in the setting of dual therapy. Another large clinical trial, PEGASUS-TIMI 54 (patients 1-3 years after myocardial infarction, randomization ratio 1 : 1 : 1 to ticagrelor 2x 90 mg vs. 2x 60 mg vs. placebo to continued therapy with acetylsalicylic acid), showed continued protective effect of dual therapy (ASA + ticagrelor) for more than 12 months.

• Klíčová slova
• tikagrelor,
• MeSH
• adenosin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antagonisté purinergních receptorů P2Y aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory agregace trombocytů * MeSH
• kardiovaskulární nemoci * prevence a kontrola   MeSH
• klopidogrel MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sekundární prevence * MeSH
• tiklopidin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• trombóza prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• inhibitory agregace trombocytů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• ischemie mozku * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• management farmakoterapie MeSH
• prasugrel hydrochlorid farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ticagrelor farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• komentáře MeSH

Inhibice destičkových receptorů pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y12 patří k zavedeným léčebným postupům v indikaci snížení trombotických komplikací u akutních i chronických kardiovaskulárních příhod či instrumentálních výkonů v tepenném řečišti. Podávání „zlatého standardu“ – klopidogrelu – je spojeno s asi 30% výskytem rezistence k léčbě při polymorfismu bioaktivačních enzymů. Z těchto důvodů byly zavedeny nové inhibitory receptorů pro ADP. Tikagrelor je prvým představitelem nové generace non-thienopyridinových reverzibilních inhibitorů receptorů pro ADP typu P2Y12, které působí bez nutnosti bioaktivace. Na inhibici receptoru se podílí rozhodující měrou mateřská substance, aktivní metabolit se účastní jen z jedné čtvrtiny. Po perorálním podání se rychle a stabilně resorbuje, nástup účinku je rychlý – 30 až 60 minut, eliminační poločas se pohybuje mezi 6–13 hodinami, biodegradován je izoenzymem CYP3A4 a je vylučován játry do žluči. Z klinických studií je rozhodující studie PLATO, v níž byl porovnáván účinek tikagreloru s klopidogrelem na mortalitu a morbiditu u nemocných s akutními koronárními příhodami (typu STEMI i non-STEMI). Nárazová dávka tikagreloru byla 180 mg a udržovací dávka 90 mg podávaných dvakrát denně, nárazová dávka klopidogrelu byla 300 mg či 600 mg a udržovací 75 mg jednou denně. Téměř všichni nemocní (94 %) dostávali též kyselinu acetylsalicylovou. Léčba trvala 6–12 měsíců. Doložen byl významný pokles kombinovaného ukazatele (kardiovaskulární mortality a nefatálního infarktu myokardu či iktu) proti klopidogrelu o 16 %, o stejné procento poklesl týž ukazatel při záměně kardiovaskulární za celkovou mortalitu. U nemocných s implantací stentu v rámci primární intervence klesl výskyt trombotického uzávěru v místě stentu o 33 %. Při sledování bezpečnosti nedošlo ke zvýšení počtu krvácivých příhod. Tikagrelor je schválen k užití, optimálně v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, v dávce 2krát denně 90 mg v indikaci prevence trombotických příhod u nemocných s akutními koronárními příhodami typu anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace úseku ST (non-STEMI příhody) či s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI příhody).

Inhibition of platelet P2Y12 ADP (adenosin diphosphate) receptors is a well-established therapeutic strategy in reducing thrombotic complications in both acute and chronic cardiovascular events and instrumental procedures in the arterial system. The administration of the gold standard, clopldogrel, is associated with about 30% resistance to therapy as a result of bioactivation enzyme polymorphisms. For these reasons, novel ADP receptor inhibitors were introduced. Ticagrelor is the first representative of a new generation of non-thienopyridine reversible platelet P2Y12 ADP receptor antagonists that are effective without the need for bioactivation. The mother substance plays a crucial role in the inhibition of the receptor, while the active metabollte only accounts for a quarter of the inhibitory activity. After oral administration, ticagrelor is quickly and stably absorbed and has a rapid onset of action, within 30 to 60 minutes, its half life ranges from 6 to 13 hours, it it is biodegradable/metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, and is eliminated by the liver into the bile. The crucial PLATO trial compares the effects of ticagrelor versus clopldogrel on the mortality and morbidity of STEMI and non-STEMI patients with acute coronary events. Ticagrelor was given at a loading dose of 180 mg followed by a maintenance dose of 90 mg twice daily while clopldogrel was given at a loading dose of 300 mg or 600 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily. Nearly all patients (94%) also received acetylsallcyllc acid. The treatment lasted 6 to12 months. A significant reduction by 16% was found in the combined endpoint (cardiovascular mortality and nonfatal myocardial infarction or stroke) for ticagrelor compared to clopldogrel and the same reduction in the combined endpoint of overall (instead of cardiovascular) mortality and nonfatal myocardial infarction or stroke. The patients after primary intervention with stent implantation showed a 33% reduction in thrombotic occlusion at the stenting site. The safety outcome date did not show any Increase in bleeding events. Ticagrelor has been approved for use, optimally in combination with acetylsallcyllc add, at a dose of 90 mg twice daily in the prevention of thrombotic events In patients with acute coronary events such as angina pectoris and ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) or non-STEMI.

• Klíčová slova
• protidestičkové léky, akutní koronární syndromy, inhibitory receptorů pro ADP typu P2Y12,
• MeSH
• adenosin analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• akutní koronární syndrom farmakoterapie   MeSH
• farmakokinetika MeSH
• farmakologické účinky MeSH
• inhibitory agregace trombocytů terapeutické užití   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

SAR‑REACT 5 byla multicentrická randomizovaná, otevřená studie, v níž byl pacientům s akutním koronárním syndromem (AKS), kteří byli invazivně léčeni, podáván randomizovaně tikagrelor v úvodní dávce 180 mg a dále dvakrát denně 90 mg, nebo prasugrel v úvodní dávce 60 mg a poté jednou denně 10 mg. Primární složený cílový ukazatel zahrnoval úmrtí, srdeční infarkt nebo mozkovou příhodu během jednoho roku sledování. Sekundárním cílovým ukazatelem bylo velké krvácení. U nemocných s AKS s elevacemi segmentu ST i bez nich byly zaznamenány nižší incidence úmrtí, srdečního infarktu nebo cévní mozkové příhody při léčbě prasugrelem než při léčbě tikagrelorem. Jedním z možných vysvětlení je rozdílná farmakokinetika obou přípravků.

SAR‑REACT 5 was a multicentric, randomized, open‑label study in which invasively treated patients with acute corocanry syndrome (ACS) were randomly administered with ticagrelor in an initial dose 180 mg and twice 90 mg after that or prasugrel in an initial dose 60 mg and once 10 mg after that. Primary composite endpoint included death, mycardial infarction or stroke during a one‑year follow‑up. Secondary endpoint was large bleeding. Patients with ACS with ST‑segment elevations and without them had lower incidence of death, mycoardial infarction or stroke on prasugrel compared with ticagrelor treatment. One possible explanation might be a different pharmacokinetics of both medicinal products.

• Klíčová slova
• studie ISAR-REACT 5,
• MeSH
• akutní koronární syndrom * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• prasugrel hydrochlorid terapeutické užití   MeSH
• ticagrelor terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH

Předpoklad: Tikagrelor je inhibitor receptoru P2Y12 a má prokázaný účinek na snížení ischemických příhod 1 rok po akutním infarktu myokardu. Jeho efekt v delším časovém období nebyl znám. Metodika: Zařazeno bylo 21 162 nemocných s anamnézou infarktu myokardu 1–3 roky před randomizací, která byla v poměru 1 : 1 : 1 na skupiny: tikagrelor 2krát 90 mg : tikagrelor 2krát 60 mg : placebo. Všichni nemocní museli být léčeni malou dávkou kyseliny acetylsalicylové. Pacienti byli sledováni 33 měsíců. Primární cíle byly: kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Primárním bezpečnostním cílem bylo krvácení. Výsledky: Obě dávky tikagreloru signifikantně snížily primární kombinovaný cíl za 3 roky – 7,85 % tikagrelor 2krát 90 mg, 7,77 % tikagrelor 2krát 60 mg a 9,04 % placebo (HR pro tikagrelor 2krát 90 mg vs placebo 0,85; 95% CI 0,75–0,96; p = 0,0080; HR pro tikagrelor 2krát 60 mg vs placebo 0,84; 95% CI 0,74–0,95; p = 0,0043). TIMI velké krvácení bylo vyšší u tikagreloru (2,60 % pro 2krát 90 mg, 2,30 % pro 2krát 60 mg a 1,06 % pro placebo, p < 0,001 pro obě dávky). Smrtelné intrakraniální krvácení bylo 0,63 %, 0,71 % a 0,60 % (NS). Závěr: Léčba tikagrelorem více než 1 rok po infarktu myokardu snižuje riziko úmrtí infarktu myokardu, cévní mozkové příhody s mírným zvýšením rizika velkých krvácení.

Background: Ticagrelor is a P2Y12 receptor antagonist that has been shown to reduce ischemic events for up to a year after an acute coronary syndrome. The efficacy and safety of long-term ticagrelor therapy beyond 1 year after a myocardial infarction is unknown. Methods: We randomized 21,162 patients with a history of myocardial infarction within the prior 1–3 years in a double-blind 1 : 1 : 1 fashion to ticagrelor 90 mg twice daily, ticagrelor 60 mg twice daily, or placebo, all with low-dose aspirin, and followed them for a median of 33 months. The primary efficacy endpoint was the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke. The primary safety endpoint was TIMI major bleeding. Results: Both doses of ticagrelor significantly reduced the primary combined efficacy endpoint compared to placebo with Kaplan-Meier rates at 3 years of 7.85 % with ticagrelor 90 mg, 7.77 % with ticagrelor 60 mg, and 9.04 % with placebo (HR for ticagrelor 90 mg vs placebo 0.85, 95% CI 0.75–0.96, p = 0.0080; HR for ticagrelor 60 mg vs placebo 0.84, 95% CI 0.74–0.95, p = 0.0043). Rates of TIMI major bleeding were higher with ticagrelor (2.60 % for 90 mg, 2.30 % for 60 mg and 1.06 % for placebo, p < 0.001 for each dose against placebo); the rates of intracranial hemorrhage or fatal bleeding were 0.63 %, 0.71 % and 0.60 % in the 3 arms, respectively. Conclusions: Treatment of patients more than 1 year after a myocardial infarction with ticagrelor reduces the risk of cardi­ovascular death, myocardial infarction, or stroke, and increases the risk of major bleeding.

• Klíčová slova
• studie PEGASUS-TIMI 54,
• MeSH
• adenosin * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• antagonisté purinergních receptorů P2Y aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Aspirin aplikace a dávkování   MeSH
• cévní mozková příhoda prevence a kontrola   MeSH
• infarkt myokardu * farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• kardiovaskulární nemoci * mortalita   prevence a kontrola   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krvácení chemicky indukované   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sekundární prevence MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• adenosin analogy a deriváty   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• PEGASUS TIMI-54,
• MeSH
• Aspirin terapeutické užití   MeSH
• duální protidestičková léčba MeSH
• infarkt myokardu * prevence a kontrola   MeSH
• klopidogrel ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• krvácení epidemiologie   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• prasugrel hydrochlorid ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• riziko MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• statistika jako téma MeSH
• ticagrelor * aplikace a dávkování   ekonomika   farmakologie   MeSH
• trombóza prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH