This article describes the evolution of our understanding of familial hypercholesterolemia (FH) in the Central, Eastern, and Southern Europe (CESE) region, and the dissemination of this understanding to other countries. Using the ScreenPro FH project as an example, we would like to illustrate the progression from national objectives, to regional networking and, finally, to international collaboration via the Familial Hypercholesterolemia Studies Collaboration (FHSC) project under the leadership of the European Atherosclerosis Society (EAS). It is essential to improve our ability to diagnose FH. In this regard, the EAS and its FHSC project must be commended for their educational and organizational activities which, above all, are dedicated to the creation of a global FH patient registry. In the CESE region, FH diagnostics and treatment situation are markedly different than in Western Europe or North America. Since the Czech MedPed project (Make Early Diagnoses to Prevent Early Deaths in Medical Pedigrees) has been so successful (with results not only comparable to, but, for some parameters, even surpassing the results of many Western countries) we decided to apply the Czech experience to the CESE region. Thus, the ScreenPro FH project was created. The aim of ScreenPro FH is to create a specialist network in the CESE region. The primary objective of the ScreenPro FH project was to dramatically reduce the number of premature deaths due to clinical complications of atherosclerosis in FH patients. At present, ScreenPro FH comprises 18 member countries with a total population of 500,000,000; which, in terms of the FH population, represents 1-2 million patients.

• MeSH
• ateroskleróza diagnóza   epidemiologie   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II diagnóza   epidemiologie   MeSH
• lidé MeSH
• mezinárodní spolupráce * MeSH
• plošný screening metody   trendy   MeSH
• společnosti lékařské * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH
• Evropa epidemiologie   MeSH

x

x

• MeSH
• antihypertenziva terapeutické užití   MeSH
• antisense oligonukleotidy MeSH
• apolipoproteiny B účinky léků   MeSH
• dyslipidemie diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• hypolipidemika terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci epidemiologie   etiologie   mortalita   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 farmakologie   MeSH
• statiny aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antisense oligodeoxyribonukleotidy metabolismus   MeSH
• hypercholesterolemie epidemiologie   farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kombinace léků ezetimib a simvastatin terapeutické užití   MeSH
• LDL-cholesterol metabolismus   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 MeSH
• statiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Familiární hypercholesterolémie (FH) je na jedné straně příkladem, který nám poskytla sama příroda ke studiu vztahů lipidového metabolizmu, především LDL–C k ateroskleróze a předčasné manifestaci kardiovaskulárních onemocnění. Je ale bohužel také, a to především, nejvýznamnějším klinickým syndromem, který vede k rozvoji ischemické choroby srdeční, prostřednictvím vrozeně zvýšené koncentrace LDL–C. FH je autosomálně dominantně přenášeným onemocněním, jehož příčinou je porucha funkce (snížení počtu) LDL receptorů. FH se vyskytuje jako raritní homozygotní /frekvence 1:1 milionu/ nebo heterozygotní, která je samozřejmě častější a vyskytuje se ve frekvenci 1:500, práce z poslední doby však uvádějí dokonce čísla 1:200 až 1:300. Nově byla jako příčina FH popsána mutace v genu pro proprotein konvertázu subtilizin–kexin 9 (PCSK–9). Typickým laboratorním nálezem při FH je izolované zvýšení hladiny CH v plasmě při normální nebo jen hraničně zvýšené koncentraci TG. CH se pohybuje u dospělých heterozygotů v průměrných hodnotách 7– 10 mmol/l, výjimkou však není ani nález CH 15 mmol/l nebo vyšší! Hladiny CH u homozygotů se obvykle pohybují v rozmezí 15–30 mmol/l. ICHS se u homozygotů manifestuje v útlém dětství a většina z nich umírá na AIM do 20 let. Typické jsou i kožní a především šlachové xanthomy již v dětském věku. Heterozygoté FH manifestují ICHS ve věku 30–50 let. Šlachová i kožní xantomatóza je relativně vzácná, nicméně je diagnostickým kritériem FH. Terapie FH je obtížná. Pacienti reagují na dietní opatření poklesem CH pouze o 5, maximálně 10 %, V léčbě používáme maximální tolerované dávky statinů, často v kombinaci s ezetimibem. Zejména pro léčbu heterozygotů ve větším rozsahu existují oprávněná očekávání od léčby PCSK–9 inhibitory (alirocumab Praluent a evelocumab Repatha). Z praktického hlediska je velmi důležité vyhledávání vysoce rizikových nemocných s FH. Existují relativně komplexní diagnostická kritéria pro potvrzení diagnózy FH, ale pro každodenní praxi snad můžeme extrémně zjednodušit a vyslovit podezření na FH u pacientů s LDL–C nad 6 mmol/l a celkovým cholesterolem nad 8 mmol/l (5,5 resp.7,5 mmol/l). Vyšetření rodinných příslušníků je pak imperativem.

• Klíčová slova
• alirocumab, projekt MedPed, evolocumab,
• MeSH
• ezetimib MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• LDL-cholesterol MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 aplikace a dávkování   MeSH
• receptory LDL MeSH
• registrace MeSH
• statiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

x

x

• Klíčová slova
• inhibitory PCSK9,
• MeSH
• anticholesteremika terapeutické užití   MeSH
• biochemická analýza krve metody   MeSH
• diagnostické techniky a postupy MeSH
• genetická terapie MeSH
• heterozygot MeSH
• homozygot MeSH
• hyperlipoproteinemie typ I * diagnóza   dietoterapie   etiologie   komplikace   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ III * dietoterapie   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• hyperlipoproteinemie * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• receptory LDL účinky léků   MeSH
• separace krevních složek MeSH
• vrozené poruchy metabolismu tuků * diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• vzácné nemoci * epidemiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• anticholesteremika terapeutické užití   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II farmakoterapie   MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• receptory LDL metabolismus   MeSH
• serinové endopeptidasy MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• anticholesteremika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie farmakoterapie   MeSH
• LDL-cholesterol krev   normy   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• serinové endopeptidasy aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• statiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• studie ODYSSEY, alirocumab,
• MeSH
• dyslipidemie farmakoterapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika terapeutické užití   MeSH
• LDL-cholesterol metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• lipoproteiny metabolismus   MeSH
• monoklonální protilátky * terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• statiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Kardiovaskulární onemocnění stále představují celosvětově nejčastější příčinu úmrtí, především v průmyslově vyspělých zemích, včetně naší země. V České republice připadá kardiovaskulární onemocnění jako příčina úmrtí téměř na polovinu počtu zemřelých (více než 50 % žen a mužů lehce pod 50 %). Nejvýznamnějším krokem ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality je prevence, ovlivnění rizikových faktorů. Je to obecně akceptovaný směr v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Farmakoterapie hyperlipoproteinemií a dyslipidemií je považována za jeden z nejúčinnějších preventivních i terapeutických postupů. Po objevu statinů a jejich zavedení do praxe v 90. letech minulého století se zdálo, že vývoj hypolipidemik je u konce. Jediné nové molekule, ezetimibu, chyběla data z velké intervenční studie (což se změnilo publikací studie IMPROVE-IT) a nové léky do klinické praxe nepostoupily. Teprve v posledních letech se možnosti ovlivnit plazmatické koncentrace lipidů a lipoproteinů velmi významně rozšiřují. Novými léky, které jsou cílené především na homozygoty s familiární hypercholesterolemií, jsou lomitapid a mipomersen. Za nejvýznamnější progresi a příslib v hypolipidemické léčbě považujeme dnes monoklonální protilátky nebo inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Tyto parenterálně podávané léky snižují koncentraci LDL-choles- terolu o 50-60 %, i více, navíc snižují koncentraci apolipoprotinu B a dokonce i koncentraci lipoproteinu(a). Pro tuto nejnovější skupinu nemáme ještě data z kontrolovaných morbiditně-mortalitních studií. Přesto předběžná ale významná data z metaanalýz a sledování bezpečnosti svědčí pro pozitivní trendy ve snižování kardiovaskulárních onemocnění.

Cardiovascular diseases are still the most common cause of death worldwide, particularly in industrialized countries, including our country. In the Czech Republic, cardiovascular diseases accounts for almost half of all deaths (more than 50 % of women and men are slightly below 50 %). The most important step in reducing cardiovascular morbidity and mortality is the prevention an influence of risk factors. It is a generally accepted direction in the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Pharmacological treatment of hyperlipidemia and dyslipidemia is considered one of the most effective preventive and therapeutic procedures. After the discovery of statins and their implementation in practice in 90 of those years, it seemed that the development of lipid lowering drugs is over. Only one new molecule, ezetimibe, is missing data from a large intervention trial (which changed in the publication of the study IMPROVE IT) and new drugs have not progressed into clinical practice. Just in recent years is the possibility to influence plasma lipid and lipoprotein greatly expanding significantly. The new drugs that are targeted primarily at homozygous familial hypercholesterolemia are lomitapid and mipomersen. The most significant progress and promise of lipid-lowering therapy is considered today a monoclonal antibody or PCSK9 inhibitors. Such parenterally administered drugs reduce LDL-C by 50, 60 percent or more, moreover, decrease the concentration of apolipoprotein B and even lipoprotein(a). For this particular group, we do not have the latest data from controlled studies of mortality morbidity. Nevertheless, preliminary, but significant data from meta-analyzes and safety monitoring suggest positive trends in reducing cardiovascular diseases.

• Klíčová slova
• lomitapid, mipomersen,
• MeSH
• anticholesteremika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antisense oligodeoxyribonukleotidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benzimidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• deriváty kyseliny fibrové farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• ezetimib farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hypolipidemika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 terapeutické užití   MeSH
• statiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Samozřejmě, že hyperlipoproteinemie (HLP) a dyslipidemie (DLP) vnímáme především jako onemocnění masového výskytu, jsou dávána do souvislosti s pandemií kardiovaskulárních onemocnění (KVO) jako nejvýznamnější rizikové faktory (RF). Je to jistě pravda a HLP či DLP celkem postihují desítky procent dospělé populace. Nelze ale přehlížet fakt, že existují (převážně vrozené, geneticky podmíněné) poruchy tukového metabolizmu, které sice formálně nemají statut vzácných onemocnění, nicméně podmínky pro zařazení mezi vzácná onemocnění bohatě splňují. Naše sdělení se jen přehledově dotkne vzácných HLP podle dominující poruchy tukového metabolizmu, tedy uvedeme vzácné primární hypercholesterolemie, primární hypertriglyceridemie a vzácné primární smíšené HLP. U těchto onemocnění došlo v posledních letech k neuvěřitelnému pokroku především v oblasti přesné identifikace genetického defektu a mechanizmu vzniku poruchy, nicméně každé z těchto onemocnění by si vyžádalo prostor pro samostatný článek, bohužel ale mimo oblast klinické interny. Podrobněji se tedy budeme zabývat homozygotní familiární hypercholesterolemií (FH), částečně pak i „těžkou“ heterozygotní FH a v další části pak deficitem lipoproteinové lipázy, tedy nemocemi, které jednak představují pro své nositele extrémní, až fatální riziko v mladém věku, jednak je k jejich léčbě možno využít nových možností. Internista by pak měl vědět, kdy na tato onemocnění pomýšlet, jaké jsou hlavní příznaky, kam nemocného odeslat a jak ho léčit. Krátce bude zmíněna i dysbetalipoproteinemie (HLP typ III). Homozygotní FH se vyskytuje ve frekvenci 1 : 1 000 000 (možná i častěji, 1 : 160 000), je charakterizovaná těžkou izolovanou hypercholesterolemií (celkový cholesterol obvykle 15 i více mmol/l), xantomatózou a především velmi časnou manifestací KVO. Výjimkou nejsou infarkty myokardu i v dětském věku. V léčbě představují základ vysoko dávkované statiny, statiny v kombinaci s ezetimibem a nyní nově i PCSK9 inhibitory. Velkým příslibem pro nemocné je pak lomitapid a částečně i mipomersen. Agresivní léčbu představuje potom LDL-aferéza. Deficit lipoproteinové lipázy (HLP typ I) je charakterizován především těžkou hypertriglyceridemií, mléčným zbarvením séra, xantomatózou. Fatální komplikací je potom akutní recidivující pankreatitida. V léčbě je zásadní dieta, nicméně ani ta nestačí ke zvládnutí geneticky podmíněné poruchy. Jedinou schválenou léčbou je genová terapie. Experimentálně jako terapie „off label“ je kazuisticky používán s efektem lomitapid. Sami máme v této experimentální terapii zkušenost. Dysbetalipoproteinemie je vrozenou poruchou metabolizmu lipoproteinů, charakterizovanou vysokou hladinou cholesterolu (C) i triglyceridů (TG). Podkladem tohoto onemocnění je defekt genu pro apolipoprotein E. Klinicky se manifestuje xantomatózou, především ale předčasnou manifestací aterosklerózy (spíše periferní než koronární). Klíčová slova: deficit lipoproteinové lipázy – dysbetalipoproteinemie – familiární hypercholesterolemie – genová terapie – homozygotní FH – LDL-aferéza – lomitapid – mipomersen – PCSK9 inhibitory – rare diseases/vzácná onemocnění

Hyperlipoproteinemia (HLP) and dyslipidemia (DLP) are of course mainly perceived as diseases of common incidence and are typically seen as the greatest risk factors (RF) in the context of the pandemic of cardiovascular diseases. This is certainly true and HLP or DLP overall affect tens of percents of adults. However we cannot overlook the fact that disorders (mostly congenital) of lipid metabolism exist which, though not formally defined as such, amply satisfy the conditions for classification as rare diseases. Our account only includes a brief overview of the rare HLPs based on the dominant disorder of lipid metabolism, i.e. we shall mention the rare primary forms of hypercholesterolemia, primary forms of hypertriglyceridemia and the rare primary combined forms of HLP. In recent years an amazing progress has been reached relating to these diseases, in particular in the area of exact identification of the genetic defect and the mechanism of defect formation, however each of these diseases would require a separate article, though outside the field of clinical internal medicine. Therefore we shall discuss homozygous familial hypercholesterolemia (FH) in greater depth, partially also the “severe” form of heterozygous FH and in the following part the lipoprotein lipase deficiency; that means, diseases which present an extreme and even fatal risk for their carriers at a young age, but on the other hand, new therapeutic possibilities are offered within their treatment. An internist then should be alert to the suspicion that the described diseases may be involved, know about their main symptoms, where to refer the patient and how to treat them. Also dysbetalipoproteinemia (or type III HLP) will be briefly mentioned. Homozygous FH occurs with the frequency of 1 : 1 000 000 (maybe even more frequently, 1 : 160 000), it is characterized by severe isolated hypercholesterolemia (overall cholesterol typically equal to 15 mmol/l or more), xanthomatosis and first of all by a very early manifestation of a cardiovascular disease. Myocardial infarction is not an exception even in childhood. The therapy is based on high-dose statins, statins in combination with ezetimib and now also newly on PCSK9 inhibitors. Lomitapid and partly also mipomersen hold great promise for patients. LDL apheresis then represents an aggressive form of treatment. Lipoprotein lipase deficiency (type I HLP) is mainly characterized by severe hypertriglyceridemia, serum milky in colour, and xanthomatosis. A fatal complication is acute recurrent pancreatitis. A critical part of the treatment is diet, however it alone is not enough to control a genetic disorder. The only approved treatment is gene therapy. Experimentally, as an “off label” therapy, it is used in case studies with a lomitapid effect. We have our own experience with this experimental therapy. Dysbetalipoproteinemia is a congenital disorder of lipoprotein metabolism, characterized by high cholesterol (CH) and triglyceride (TG) levels. The underlying cause of this disease is the defect of the gene providing for apolipoprotein E. It is clinically manifested by xanthomatosis, however primarily by an early manifestation of atherosclerosis (rather peripheral than coronary). Key words: Lipoprotein lipase deficiency – dysbetalipoproteinemia – familial hypercholesterolemia – gene therapy – homozygous FH – LDL apheresis – lomitapid – mipomersen – PCSK9 inhibitors – rare diseases

• MeSH
• apolipoproteiny C MeSH
• benzimidazoly terapeutické užití   MeSH
• genetická terapie metody   využití   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ I * diagnóza   terapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ III * diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• LDL-cholesterol analýza   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• oligonukleotidy terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 fyziologie   MeSH
• receptory LDL fyziologie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• separace krevních složek metody   využití   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   klasifikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH