Inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typu 9) jsou novou, subkutánně podávanou, vysoce účinnou a dobře tolerovanou hypolipidemickou léčbou, v současné době máme k dispozici dvě účinné látky - evolocumab a alirocumab. Hypolipidemický účinek obou léků je velmi podobný, v klinických studiích dosahuje redukce LDL-cholesterolu 50–60 %, a to jak ve studiích, kde byly inhibitory PCSK9 přidávány k vysokým dávkám statinů (studie FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES), tak ve studiích, kam byli zařazeni pacienti se statinovou intolerancí (GAUSS-2,3, ODYSSEY ALTERNATIVE), kteří statiny neužívali vůbec nebo jen v minimálních dávkách (1, 2). Následující kazuistika popisuje případ vysoce rizikového pacienta v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, s parciální statinovou intolerancí, u kterého nasazení inhibitorů PCSK9 vedlo k výraznému poklesu, resp. dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu, a tím k ovlivnění kardiovaskulárního rizika.

PCSK-9 inhibitors are a new, subcutaneously applied, highly efficient and well tolerated lipid lowering treatment, currently available with two active substances - evolocumab and alirocumab. The lipid lowering effect of both of them is very similar, in clinical trials they led to LDL-cholesterol reduction by 50–60%, not only in trials where PCSK-9 inhibitors were added to high-dose statin treatment (FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES), but also in trials where patients with statin intolerance (GAUSS-2,3, ODYSSEY ALTERNATIVE) who either did not use statins at all, or only in small doses were included. The following article describes the case-reports of one high-risk patient in secondary prevetion of cardiovascular disease suffering from partial statin intolerance, in who the addition of PCSK-9 inhibitors ledto a significant LDL-cholesterol reduction, achieving the LDL-cholesterol target value and thereby lowering cardiovascular risk.

• Klíčová slova
• Evolocumab, statinová intolerance,
• MeSH
• anticholesteremika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hypercholesterolemie * farmakoterapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myalgie MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 terapeutické užití   MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Inhibitory PCSK9 patří mezi nová a mimořádně účinná hypolipidemika, která signifikantně snižují nejen nízko-denzitní lipoprotein (LDL) cholesterol a další aterogenní lipidy vč. lipoproteinu (a), ale také významně snižují kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Jedná se o humánní monoklonální protilátky, blokující účinek proproteinových konvertáz subtilisin/ kexinového typu (inhibitory PCSK9). Ačkoliv byly tyto léčivé přípravky schváleny ke klinickému využití v ČR již na podzim roku 2015, možnost preskribce byla umožněna teprve od 1. 6. 2018. V současné době tedy sbíráme a hodnotíme první zkušenosti s využitím inhibitorů PCSK9 v reálné klinické praxi. Předkládané kazuistiky pacientů s hypercholesterolemií z naší ambulance pro poruchy metabolizmu lipidů dokumentují naše dosavadní zkušenosti s léčbou inhibitory PCSK9.

PCSK9 inhibitors belong to the new and extremely efficient lipid-lowering agents, which significantly not only decrease low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and other aterogenic lipids including lipoprotein (a), but also significantly lower cardiovascular mortality and morbidity. These drugs are human monoclonal antibodies which block the activity of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9 inhibitors). Even though the PCSK9 inhibitors were approved for clinical use in the Czech Republic in autumn 2015, their prescription was only enabled on 1 June 2018. Recently, the first data from the therapy by PCSK9 inhibitors in real clinical praxis has been collected and evaluated. The following case reports of patients with hypercholesterolemia from our out-patient clinic for the lipid disorders document our recent experience with the PCSK9 inhibitor therapy.

• Klíčová slova
• evolocumab,
• MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• infarkt myokardu farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• LDL-cholesterol metabolismus   účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * terapeutické užití   MeSH
• sekundární prevence MeSH
• statiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Proproteínkonvertáza subtilizín kexín typu 9 (PCSK9) zohráva kľúčovú úlohu v regulácii expresie LDL receptorov (LDLR). Klinické štúdie s monoklonálnymi protilátkami proti cirkulujúcemu PCSK9 (anti-PCSK9 MAbs) preukázali nielen potentný efekt na redukciu LDL-cholesterolu (až do asi 60 %), ale aj redukciu rizika veľkých kardiovaskulárnych príhod. Avšak mendelovské randomizačné štúdie ukázali, že nositelia loss-of-function variant génu pre PCSK9 majú okrem nižších hladín LDL-cholesterolu aj zvýšené riziko rozvoja diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Výsledky klinických štúdií s monoklonálnymi protilátkami proti PCSK9 však takéto riziko nepotvrdzujú. Túto diskrepanciu možno vysvetliť tým, že za zvýšenú expresiu LDLR v bunkách pankreasu, ktorá vedie k intracelulárnej akumulácii cholesterolu a poruche funkcie B-buniek je zodpovedný deficit lokálneho a nie cirkulujúceho PCSK9. Zdá sa teda, že PCSK9 znižujúca liečba pomocou monoklonálnych protilátok, ktoré pôsobia len na cirkulujúci proteín, môže mať len limitovaný efekt na expresiu LDLR v pankreatických bunkách, a teda nebudú zvyšovať riziko DM2T. Pre definitívne potvrdenie tohto však potrebujeme viac údajov z dostatočne dlho trvajúcich klinických štúdií.

Proproteinconvertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) is a key regulator of low-density lipoprotein receptor (LDLR) expression. Anti-PCSK9 monoclonal antibody (MAb) therapy reduces LDL-cholesterol (LDL-C) by ~60 % and reduces also the risk of major adverse cardiovascular events. Mendelian randomisation studies showed that patients carrying loss-of-function PCSK9 genetic variants display lower LDL-C and have an increased risk of developing type 2 diabetes (T2DM). Randomized controlled trials with anti-PCSK9 MAbs however showed no effect on the risk. A possible explanation of the discrepancy is that the deficiency of locally but not circulating PCSK9 is responsible for increased LDLR expression in pancreatic islets, which results in cholesterol accumulation and B-cell dysfunction. Thus PCSK9 lowering therapy with MAb targeting mainly circulating PCSK9 might have a limited impact on LDLR expression in pancreatic cells and on the risk of T2DM. Long-term clinical trials are however needed to confirm it.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * etiologie   chemicky indukované   MeSH
• hypolipidemika klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• LDL-receptory účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• monoklonální protilátky klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * genetika   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Monoklonální protilátky proti proprotein konvertáze subtilizin-kexin 9 představují velmi účinná hypolipidemika s ověřeným příznivým vlivem na prognózu nemocných. Jedná se o velmi dobře tolerovaná a bezpečná léčiva. Od 1. ledna 2024 dochází ke změně v systému jejich preskripce, která je nově umožněna řadě specialistů a v systému delegované preskripce i lékařům primární péče. Přestože šlo jistě o krok správným směrem, neboť dosavadní praxe umožňující preskripci pouze vyjmenovaným centrům představovala zbytečnou bariéru v dostupnosti těchto léčiv, bylo rozhodnutí SUKL zrušeno Ministerstvem zdravotnictví. Lze ale předpokládat, že se v budoucnu rozšíření preskripce uskuteční, a proto přinášíme komentář k nejdůležitějším otázkám, s nimiž jsme se v průběhu 5 let od zavedení PCSK9-inhibitorů do klinické praxe v Česku setkávali.

Monoclonal antibodies against proprotein convertase subtilisin-kexin 9 are very effective hypolipidemics with a proven positive effect on the prognosis of patients. These are very well tolerated and safe medicines. As of January 1, 2024, there is a change in their prescription system, which is now available to a number of specialists and in the delegated prescription system to primary care physicians as well. This is a step in the right direction, as the previous practice of allowing prescription only to the listed centers represented an unnecessary barrier to the availability of these drugs. However, reimbursement restrictions continue to apply in terms of the definition of patient populations for whom PCSK9 inhibition brings the greatest benefit. Despite the clarification of the terms of reimbursement in their latest version, it is not easy to find your way around the individual aspects, which is why we present a commentary on the most important questions that we have encountered in the course of five years since the introduction of PCSK9 inhibitors into clinical practice in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• evolokumab, alirokumab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lékové předpisy MeSH
• lidé MeSH
• PCSK9 inhibitory * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Inhibitory PCSK9 jsou moderní a účinná hypolipidemika ke snížení LDL-cholesterolu, patřící mezi tzv. "biologickou terapii". Jejich preskripce je vázána na specializovaná centra a na splnění dalších podmínek, které stanovuje SÚKL. Tento článek uvádí současná platná úhradová kritéria, za kterých je lze indikovat na úhradu z veřejného zdravotního pojištění, a komentuje jednotlivé podmínky a limitace z hlediska možnosti jejich naplnění v klinické praxi.

PCSK9 inhibitors are modern and effective hypolipidemic drugs for lowering LDL-cholesterol, which belong to the "biological therapy". Their prescription is limited to specialized centers and to the fulfillment of other conditions set by SÚKL. This article lists the current valid criteria under which they can be indicated for reimbursement from public health insurance, and comments conditions and limitations in terms of the possibility of their fulfillment in clinical practice.

• MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• ezetimib terapeutické užití   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II farmakoterapie   MeSH
• hypolipidemika ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• PCSK9 inhibitory * ekonomika   terapeutické užití   MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• úhrada služeb Medicare USA MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Vzťah medzi hladinami LDL-cholesterolu a rizikom závažných kardiovaskulárnych príhod je dnes v medicíne dôkazov už celkom jasne preukázaný. Podobne je tomu aj v určení miesta statínov v liečbe, ako liečiv prvej voľby u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Napriek významným prínosom liečby dyslipidémií v sekundárnej prevencii, ktoré priniesla liečba statínmi, táto liečba má ale stále svoje limitácie. Limitácie hypolipidemickej liečby predstavujú v súčasnosti dva dôležité okruhy problémov: jedným je samotný pacient a druhý predstavuje samotná liečba. Z týchto dôvodov sa stále hľadajú ďalšie možnosti na významnejšie ovplyvnenie hladiny LDL-cholesterolu. V súčasnosti má svoje významné miesto biologická liečba s inhibítormi PCSK9.

Relationship between LDL-cholesterol levels and cardiovascular risk is clear now­adays in the evidence-based medicine. Similarly also in the place of statins as the first line therapy among high cardiovascular risk patients. Despite significant improvements in the dyslipidemia therapy for the secondary prevention with statins, this mode of therapy has still certain limitations. Limitations of hypolipidemic treatment have at present two sorts of problems: first is patient and second is the therapy. Therefore new possibilities for significant influence on LDL-cholesterol levels are in research. Nowadays the important place represents the biologic treatment with PCSK-9 inhibitors.

• Klíčová slova
• evolukumab,
• MeSH
• dyslipidemie farmakoterapie   MeSH
• hyperlipoproteinemie * farmakoterapie   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) je důležitou bílkovinou v metabolizmu LDL cholesterolu (LDL-C). Má zásadní význam v procesu degradace LDL receptoru. Řada experimentálních studií in vitro i klinických studií in vivo z posledních let významně přispěla k objasnění úlohy PCSK9 v humánní biologii a patologii. Ačkoliv byl význam PCSK9 objeven relativně nedávno – teprve v roce 2003, představuje inhibice PCSK9 zcela nový terapeutický prostředek v léčbě zvýšených koncentrací LDL-C. Dostupná data z klinických studií prokazují, že PCSK9 inhibitory představují novou a slibnou léčebnou modalitu v léčbě dyslipidemií a s ní asociovaných kardiovaskulárních onemocnění.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type (PCSK9) is a crucial protein in LDL cholesterol (LDL-C) metabolism because of its pivotal role in the degradation of the LDL receptor. In recent years, both in vitro and in vivo studies have greatly supplemented our understanding of the role of PCSK9 in human biology. As PCSK9 has emerged as a novel target for LDL-C lowering therapy, being discovered in 2003, recent developments in inhibition of PCSK9 are reviewed. Initial data from investigations of PCSK9 inhibition in humans are promising and indicate that PCSK9 inhibition may be a viable new therapeutic option for the treatment of dyslipidemia and associated cardiovascular diseases.

• Klíčová slova
• alirocumab, bococizumab, evolocumab,
• MeSH
• anticholesteremika aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv statistika a číselné údaje   MeSH
• hypercholesterolemie * farmakoterapie   genetika   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma statistika a číselné údaje   MeSH
• LDL-cholesterol * antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• proproteinkonvertasy * antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Inhibítory PCSK9 (iPCSK9) bránia degradácii LDL-receptorov spôsobenej PCSK9, výsledkom čoho je nielen podstatná redukcia (cca 60%) koncentrácie sérového LDL-C, ale aj klinicky významná redukcia akútnych kardiovaskulárnych príhod. Zníženie kardiovaskulárneho rizika však presahuje očakávaný benefit vyplývajúci z dosiahnutého poklesu LDL-C. V súčasnosti pribúdajú informácie o vplyve PCSK9 a PCSK9i na aterogenézu a množstvo ďalších metabolických ciest. Pleiotropné účinky inhibície PCSK9, aj keď nie sú ešte na molekulárnej úrovni úplne objasnené, si určite zaslúžia našu pozornosť.

PCSK9 inhibitors (iPCSK9) prevent the degradation of LDL receptors caused by PCSK9, resulting in not only a substantial reduction (about 60%) of serum LDL-C concentration, but also a clinically significant reduction in acute cardiovascular events. However, the reduction in cardiovascular risk is beyond the expected benefit of LDL-C reduction. Currently, there is a growing evidence on the effect of PCSK9 and PCSK9i on the development of atherosclerosis and also on other metabolic pathways. The pleiotropic effects of PCSK9 inhibition, although not yet fully elucidated at the molecular level, certainly deserve our attention.

• Klíčová slova
• pleiotropní účinky, alirokumab, evolokumab,
• MeSH
• ateroskleróza farmakoterapie   MeSH
• farmakologické účinky MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II farmakoterapie   MeSH
• LDL-cholesterol účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Na kazuistike pacienta s intoleranciou statínovej liečby s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom dokumentujeme priaznivý účinok liečby s dosiahnutím cieľových hodnôt lipidového profilu prostredníctvom monoklonálnej protilátky, PCSK9 inhibítora.

In the case report on a patient with intolerance of statin therapy and a very high cardiovascular risk, we describe a beneficial effect of the treatment with the lipid profile target values achieved by a monoclonal antibody, the PCSK9 inhibitor.

• Klíčová slova
• alirokumab,
• MeSH
• dyslipidemie * farmakoterapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Nová skupina léků, tzv. PCSK9-inhibitory (PCSK9i), představuje biologickou léčbu hypercholesterolemie. Tyto léky jsou podávány injekční formou, subkutánně, a to 1krát za 2 nebo za 4 týdny. PCSK9i NEJSOU náhradou za stávající hypolipidemika, představují jen rozšíření terapeutické palety pro nejtěžší nemocné a pro nemocné, kteří nemohou standardní léčbu užívat a nedosahují příslušných cílových hodnot. Indikace jsou v zásadě dvě: hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění Statinová intolerance není samostatnou indikací léčby. Vzhledem k tomu, že ale její přítomnost hraje někdy v rozhodování o léčbě zásadní roli, bude v odstavci o podmínkách úhrady rovněž probrána. Podmínky úhrady (velmi zjednodušeně): Léčba bude probíhat ve vybraných centrech. Seznam center je přílohou tohoto článku. Naleznete jej na webových stránkách www.interna-cz.eu, dále www.kardio-cz.cz a www.athero.cz. Indikační koncentrace LDL-cholesterolu, od které lze předepisovat PCSK9i s úhradou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, je následující: familiární hypercholesterolemie: 4,0 mmol/l sekundární prevence KVO: 3,0 mmol/l POZOR!!!! Toto je hladina LDL-cholesterolu při maximální (tolerované) vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě. Vysoce intenzivní hypolipidemická léčba je definována jako podávání atorvastatinu v dávce 40-80 mg nebo rosuvastatinu v dávce 20-40 mg + ezetimib. V případě prokázané intolerance obou uvedených statinů musí být pacient léčen maximální tolerovanou dávkou statinu v kombinaci s dalším hypolipidemikem (ezetimibem). Statinová intolerance je definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Statinová intolerance sama o sobě nepředstavuje indikaci léčby PCSK9i! Vždy musí být splněna úhradová kritéria. Samozřejmě platí, že v mimořádných případech lze požádat o schválení léčby revizního lékaře.

A new class of drugs known as PCSK9 inhibitors is designed as biological treatment for hypercholesterolemia. These drugs are administered using a subcutaneous injection once in two or four weeks. PCSK9i ARE NOT a replacement of the existing hypolipidemics, they just expand the therapeutic spectrum for the critically ill and those who cannot use a standard therapy and do not reach satisfactory target values. Indications are basically two: hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia secondary prevention of cardiovascular diseases Statin intolerance is not the only indication for treatment. However as its presence sometimes plays an essential role as to choosing the treatment, it will be also discussed in the paragraph on payment conditions. Payment conditions: simplified: Treatment will take place at selected centres. A list of the centres forms an annexe to this article. Please find it on the websites www.interna-cz.eu, www.kardio-cz.cz and www.athero.cz. LDL-C concentration from which prescription of PCSK9i is indicated and covered from public health insurance, is the following: familial hypercholesterolemia: 4.0 mmol/l secondary prevention CVD: 3.0 mmol/l ATTENTION!!!! The presented LDL-C level is one reached under maximum (tolerated) high intensity hypolipidemic therapy. High intensity hypolipidemic therapy is defined as atorvastatin 40-80 mg or rosuvastatin 20-40 mg + ezetimibe. In the case of demonstrated intolerance of both the mentioned statins the patient has to be treated with a maximum tolerated dose of statins, in combination with another hypolipidemic drug (ezetimibe). Statin intolerance is defined as intolerance of at least two successive statins, which results in their discontinuation. Statin intolerance alone is not the indication for PCSK9i treatment! The payment criteria must always be complied with. A medical officer can of course be asked to approve such treatment in exceptional cases.

• Klíčová slova
• evolukumab, statinová intolerance, alirokumab,
• MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II ekonomika   farmakoterapie   MeSH
• kardiovaskulární nemoci diagnóza   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• PCSK9 inhibitory MeSH
• proproteinkonvertasa subtilisin/kexin typu 9 * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• sekundární prevence MeSH
• statiny škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH