V následujícím přehledovém článku představujeme fenfluramin - "staro­‐nový" lék, v minulosti používaný k léčbě obezity a nyní poměrně nově registrovaný v Evropské unii, USA a Velké Británii jako orphan drug k léčbě epileptických záchvatů asociovaných s Dravetové a Lennox­‐Gastautovým syndromem, tj. se závažnými a zpravidla ultrarefrakterními epileptickými encefalopatiemi. Mechanismus účinku fenfluraminu je založen na interakci se serotoninovými a sigma-1 receptory, což kromě redukce záchvatové aktivity slibuje pacientům i benefity v oblasti kognice, emocí a behavio­rálních projevů. Účinnost a příznivý profil snášenlivosti byly prokázány ve čtyřech randomizovaných studiích fáze III a následně potvrzeny ve dvou navazujících otevřených studiích.

In the following review article, we introduce fenfluramine - an "old-new" drug, used in the past for the treatment of obesity and now relatively newly registered in the European Union, the USA and the UK as an orphan drug for the therapy of epileptic seizures associated with Dravet and Lennox-Gastaut syndrome, i.e. with severe and generally ultrarefractory epileptic encephalopathies. The mechanism of action of fenfluramine is based on interaction with serotoninergic and sigma-1 receptors, which, in addition to reducing seizure activity, promises to patients cognitive, emotional, and behavioral benefits. Efficacy and a safety profile have been proved in four randomized phase III trials and subsequently confirmed in two follow-up open-label studies.

• MeSH
• antikonvulziva farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• epilepsie myoklonické farmakoterapie   MeSH
• epilepsie farmakoterapie   MeSH
• fenfluramin * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Lennoxův-Gastautův syndrom farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Dravetové syndrom (DS) je ve většině případů podmíněn mutací podjednotky sodíkového kanálu (SCN1A), začíná v dětském věku, nicméně se jedná o onemocnění celoživotní. V rámci článku se soustředíme na charakteristiky pacientů s DS v dospělosti. Z hlediska epileptologie je pro nás zásadní výskyt epileptických záchvatů. V dospělosti se jedná především o konvulzivní záchvaty (generalizované tonicko­‐klonické, tonické nebo fokální záchvaty s přechodem do bilaterálně tonicko­‐klonických záchvatů), které mohou být provokovány zvýšením tělesné teploty nebo emocemi. Nicméně rodiče/pečující o pacienty s DS uvádějí často další projevy onemocnění jako velmi významné, mnohdy více omezující než vlastní epileptické záchvaty. Jedná se především o kognitivní obtíže, poruchy učení, poruchy chování, motorické problémy (crouch gait, parkinsonismus, ataxii, abnormální postury při stoji a chůzi), poruchy spánku a kardiální abnormity. U DS je rovněž vysoké riziko náhlého neočekávaného úmrtí (SUDEP, sudden unexpected death in epilepsy). V druhé části článku se věnujeme terapii. V současnosti existují doporučení pro pacienty s DS. První linii terapie představuje valproát a klobazam. V druhé linii se uplatňují specifické léky indikované pro tento syndrom, konkrétně se jedná o stiripentol (Diacomit), fenfluramin (Fintepla) a vysoce čištěný kanabidiol (CBD, v České republice dostupný jako Epidyolex).

Dravet syndrome (DS) is predominantly caused by a mutation in the sodium channel subunit (SCN1A). It begins in childhood but is a lifelong condition. In this article, we focus on the characteristics of adult patients with DS. From an epileptological perspective, the occurrence of epileptic seizures is crucial. In adulthood, there are mainly clonic seizures (generalized tonic-clonic seizures, tonic seizures or focal seizures to bilateral tonic-clonic seizures). They can be provoked by increased body temperature or by emotions. However, parents/caregivers of patients with DS often report other manifestations of the disease as very significant, often more limiting than the seizures themselves. These primarily include cognitive difficulties, learning disorders, behavioral issues, motor problems (crouch gait, parkinsonism, ataxia, abnormal postures while standing and walking), sleep disorders, and cardiac abnormalities. There is also a high risk of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) in DS. The second part of the article is dedicated to therapy. Currently, there are recommendations for patients with DS. The first line of therapy includes valproate and clobazam. The second line involves specific drugs indicated for this syndrome, specifically stiripentol (Diacomit), fenfluramine (Fintepla), and cannabidiol (CBD, available in the Czech Republic as Epidyolex).

• MeSH
• antikonvulziva aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí * MeSH
• epilepsie myoklonické * farmakoterapie   patologie   MeSH
• fenfluramin aplikace a dávkování   ekonomika   MeSH
• kanabidiol aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lékové předpisy MeSH
• lidé MeSH
• motorické poruchy etiologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí * MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je vzácné onemocnění, charakterizované progresivní obliterací plicních arteriol s následným zvýšením tlaku v plicnici a plicní cévní rezistence. To vede k přetížení pravé srdeční komory a k jejímu selhání. Výskyt PAH je mimo jiné spojován s užíváním některých léků. Poprvé byla tato souvislost pozorována po užívání anorektik, zejména aminorexu, fenfluraminu a benfluorexu. Tyto léky byly staženy z trhu pro potvrzené riziko rozvoje PAH. Dalšími léky, které představují riziko vzniku a rozvoje PAH, se ukázaly být amfetaminy a od nich odvozené molekuly fentermin a mazindol. I když se u nich přímá souvislost se vznikem PAH nepotvrdila, jsou považovány za rizikové. Inhibitory tyrozinkináz, zejména dasatinib (duální inhibitor BCR/ABL kinázy a SRC kináz), je spojen s případy závažné PAH, částečně reverzibilní po jeho vysazení. Byly popsány případy PAH po terapii interferonem alfa a interferonem beta. Bylo hlášeno také několik případů PAH po užívání esenciální aminokyseliny L‑tryptofanu u pacientů se syndromem eozinofilie – myalgie, ale také u pacientů, kteří neměli myalgii ani eozinofilii. Fenylpropanolamin, adrenomimetikum používané k dekongesci sliznic, vyvolal smrt sedmiletého chlapce, což podpořilo výsledky studie SOPHIA, zabývající se hypotézou rizika PAH při užívání fenylpropanolaminu. Antiparkinsonikum pergolid bylo staženo z trhu pro prokázané riziko valvulopatií a byl popsán případ izolované PAH po užívání pergolidu. Také inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mohou vyvolat perzistující plicní hypertenzi u novorozenců (PPHN). Řada případů PAH po užívání těchto léků je publikovaná jen jako kazuistická sdělení, naznačující individuální citlivost vůči vzniku a rozvoji PAH. K potvrzení souvislosti mezi užíváním těchto léků a vznikem PAH by bylo potřeba větších studií, což je vzhledem k povaze PAH jako vzácného onemocnění problematické.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease characterized by progressive obliteration of pulmonary arterioles, increaseof pressure in the pulmonary artery and pulmonary vascular resistance. These factors lead to overload of the right ventricle andits failure. PAH is among others associated with the use of some drugs. For the first time, this relationship has been observedwith the use of anorexigens ( aminorex, fenfluramine and benfluorex). These drugs were after withdrawn from the market for aconfirmed risk of PAH developing. Amphetamines, phentermine and mazindol have also been shown as the other drugs posinga risk of PAH induction and developing. Although their direct connection with PAH induction has not been confirmed, they areconsidered to be dangerous. Tyrosine kinase inhibitors, especially dasatinib (a dual BCR / ABL kinase and SRC kinases inhibitor)are associated with cases of severe PAH, partially reversible after discontinuation. The cases of PAH following interferon therapyhave been reported in alpha and beta interferon. Several cases of PAH following the use of essential amino acid L-tryptophan inpatients suffered with the eosinophilia-myalgia syndrome have been reported, but otherwise PAH have been observed also inpatients who did not have myalgia or eosinophilia. Phenylpropanolamine (indicated to decongest mucous membranes ) causedthe death of a seven-years-old boy.This case supported the results of the SOPHIA study with the hypothesis of the risk of PAHin phenylpropanolamine users. Antiparkinsonic drug Pergolide was also withdrawn from the market for the proven risk of valvulopathyand due to potential association with PAH. Serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) may also cause persisting pulmonaryhypertension of newborns (PPHN). Many cases of PAH following the use of these drugs are published only as a case report, indicating individual sensitivity to the onset and development of PAH. Larger studies would be needed to confirm the relationshipbetween the use of these drugs and PAH, which is problematic because PAH is a rare disease.

• MeSH
• amfetaminy škodlivé účinky   MeSH
• anorektika klasifikace   škodlivé účinky   MeSH
• dasatinib škodlivé účinky   MeSH
• fenfluramin analogy a deriváty   škodlivé účinky   MeSH
• fenylpropanolamin škodlivé účinky   MeSH
• interferon alfa škodlivé účinky   MeSH
• interferon beta škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• pergolid škodlivé účinky   MeSH
• plicní arteriální hypertenze MeSH
• plicní hypertenze * chemicky indukované   klasifikace   patofyziologie   patologie   MeSH
• selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu škodlivé účinky   MeSH
• tryptofan škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Stažení řady antiobezitik z trhu a nepřiměřené požadavky léky regulujících agentur na protokol studií navodily skepsi ohledně perspektiv farmakoterapie obezity. Od roku 2010 zůstal k dispozici pro dlouhodobou léčbu obezity v České republice pouze inhibitor lipáz orlistat. Nicméně v poslední době vyvinutá antiobezitika, jako jsou analoga gastrointestinálních hormonů a kombinovaná farmaka, poskytla povzbuzující výsledky s ohledem na redukci hmotnosti, zlepšení kardiometabolických zdravotních rizik, bezpečnost a toleranci. Použití kombinací farmak v léčbě obezity se datuje od osmdesátých let 20. století, kdy kombinace dvou léků (např. směs efedrin/kofein) ve snížené dávce byly doporučovány s cílem zvýšit jak účinnost, tak bezpečnost léčby. Je si však třeba uvědomit, že kombinace léků mohou vést nejenom k vyšší účinnosti, ale v některých případech (jako tomu bylo u kombinace fenfluraminu s fenterminem) také k prohloubení nežádoucích účinků. V současnosti máme k dispozici k dlouhodobé léčbě obezity dva kombinované přípravky: fentermin s topiramátem v USA a naltrexon s bupropionem jak v USA, tak v Evropě včetně České republiky. Léčba kombinací naltrexon/bupropion prováděná v souladu s doporučením příbalového letáku a kombinovaná s komplexní modifikací životního stylu vede k významně většímu úbytku hmotnosti ve srovnání se samotnou intervenci pomocí diety a zvýšené fyzické aktivity. Navíc kombinace naltrexon/bupropion usnadňuje u léčených pacientů s nadváhou a obezitou dlouhodobé udržení hmotnostní redukce a zlepšuje lipidový profil, homeostázu glukózy a kvalitu života. Pokud jsou respektovány indikace a kontraindikace, lék je bezpečný a dobře tolerovaný. Je třeba zdůraznit, že léčba antiobezitiky by měla být přerušena u non-respondentů, tj. u těch, kteří během 4 měsíců nedosáhnou hmotnostního poklesu ≥ 5 %.

Withdrawal of several anti-obesity drugs from the market and inappropriate demands of drug regulating agencies with regard to the study protocol led to scepticism about the perspectives in the pharmacotherapy of obesity. Since 2010, only lipase inhibitor orlistat remained available for the long-term treatment of obesity in the Czech Republic. Nevertheless, recently developed anti-obesity medications such as gut hormone analogues and drug combinations provided encouraging results in terms of weight loss, improvement of cardio-metabolic health risks, safety and tolerability. The use of drug combinations in obesity management began in the eighties when two drug combinations (as ephedrine/caffeine mixture) in decreased doses were recommended to increase both the safety and efficacy of the treatment. However, it should be seriously considered that drug combinations may not only lead to increased efficacy but in some cases (as with fenfluramine/phentermine combination) also to enhancement of side effects. A short outline of anti-obesity drug combinations used or investigated in the past is provided. Curently two combination drugs are available for the long-term treatment of obesity: phentermine/topiramate in the United States (U.S.) and naltrexone/bupropion in both the U.S. and Europe, including the Czech Republic. Treatment with naltrexone/bupropion, used as indicated by the drug labelling and in combination with comprehensive lifestyle modification, leads to a significantly higher weight loss compared to diet and exercise intervention alone. Moreover, naltrexone/bupropion combination facilitates weight loss maintenance and improves lipid profile and glucose homeostasis as well as a quality of life in the treated overweight and obese patients. The drug is safe and well tolerated when indications and contraindications are taken into accout. It is emphasized that the treatment with anti-obesity agents should be interrupted in non-responders, i.e. in those who did not achieve weight loss ≥ 5,0% after 4-month of the drug administration.

• MeSH
• adrenergní látky MeSH
• biomarkery farmakologické MeSH
• bupropion terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus MeSH
• efedrin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• fenfluramin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• fentermin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kofein aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie * MeSH
• komorbidita MeSH
• látky proti obezitě * klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• naltrexon terapeutické užití   MeSH
• narkotika - antagonisté MeSH
• obezita farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• stimulanty centrálního nervového systému MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• sibutramin, lorcaserin (ADP356), menocil,
• MeSH
• aminorex škodlivé účinky   MeSH
• anorektika škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• benzazepiny škodlivé účinky   MeSH
• cyklobutany škodlivé účinky   MeSH
• fenfluramin škodlivé účinky   MeSH
• fentermin škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• obezita farmakoterapie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• piperidiny škodlivé účinky   MeSH
• pyrazoly škodlivé účinky   MeSH
• receptor kanabinoidní CB1 MeSH
• rimonabant MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• draslíkové kanály fyziologie   MeSH
• fenfluramin farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• plicní oběh fyziologie   MeSH
• receptory serotoninové fyziologie   MeSH
• ritanserin farmakologie   MeSH
• serotonin farmakologie   MeSH
• vazokonstrikce účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

Wr suppose that central 5-HT activity is dependent,amongst other factors,on pripheral insulin resistence.We propose to examine brain 5-HT activity in a depressed patients and in patients with diminished sensitivity to insulin with fenfluramine test. Simultaneously,we propose to examine patients by hyperinsulin euglycemic clamp.As a factors which can be influenced,we propose to assess plasma tryptophan level and olasma levels of other amino acids and to assess DST.

Předpokládáme, že centální serotoninergní aktivita je mj. závislá na periferní inzulínové rezistenci. Navrhujeme u osob s depresí a u osob s poruchou citlivosti k inzulinu vyšetřit aktivitu serotoninu v mozku pomocí fenfluraminového testu. Citlivost inzulinu bude vyšetřena hyperinzulinovým euglykemickým clampem. Jako faktory, které mohou ovlivňovat vztah inzulinu a serotinu v CNS bude monitorována hladina Trp a ostatních AK a kortizol v DST.

• MeSH
• fenfluramin diagnostické užití   MeSH
• inzulinová rezistence fyziologie   MeSH
• krevní glukóza metabolismus   MeSH
• mozek fyziologie   MeSH
• prolaktin krev   MeSH
• receptor inzulinu fyziologie   MeSH
• serotonin fyziologie   MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• psychiatrie
• neurovědy
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• Klíčová slova
• SOLIPAN,
• MeSH
• antidepresiva aplikace a dávkování   MeSH
• deprese diagnóza   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• fenfluramin analogy a deriváty   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• prolaktin analýza   sekrece   MeSH
• serotonin metabolismus   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• anorektika škodlivé účinky   MeSH
• fenfluramin analogy a deriváty   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci srdečních chlopní etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Anorektika (látky potlačující chuť k jídlu) patří mezi poměrně často vyhledávanou skupinu léků. Užívání těchto léků však může být spojeno se závažnými nežádoucími účinky, které ve svém důsledku mohou ohrozit i život pacienta. Jde zejména o plicní hypertenzi a chlopňové defekty. Souvislost mezi užíváním anorektik a plicní hypertenzí byla poprvé zjištěna koncem šedesátých let. Tehdy současně se zavedením anorektika aminorexu nápadně vzrostl výskyt plicní hypertenze diagnostikované jako primární. Po stažení aminorexu z trhu o několik let později poklesl výskyt tohoto onemocnění zpět na běžnou úroveň. Nedávná epidemiologická studie ukázala, že novější anorektikum fenfluramin (a jeho stereoizomer dexfenfluramin) výrazně zvyšuje riziko vzniku plicní hypertenze. Jakým způsobem anorektika přispívají ke vzniku plicní hypertenze, není dosud jasné. Jednou z možností je zvýšení plazmatické koncentrace serotoninu, který působí u řady živočišných druhů plicní vazokonstrikci. Je však zřejmé, že i pokud se tento mechanizmus u lidí uplatňuje, není úplným vysvětlením vlivu anorektik na plicní cirkulaci. Anorektika depolarizují membránu hladkého svalu plicních cév tím, že potlačují aktivitu draslíkových kanálů. Depolarizace aktivuje napětím řízené vápníkové kanály, a tím zvyšuje intracelulární koncentraci vápenatých iontů, což je stimulem pro vazokonstrikci. Ta může být výrazná zejména při defektech mechanizmů působících proti vazokonstrikci, např. endoteliální produkce oxidu dusnatého (NO). Takové preexistující defekty by mohly být důvodem, proč plicní hypertenzí onemocní jen část pacientů užívajících anorektika.

Anorectics (appetite-suppresant drugs) are frequently requested by patients. Their usage, however, can have serious, life-threatening side effects, such as pulmonary hypertension and valve defects. The association of anorexigen use with pulmonary hypertension was first detected at the end of the sixties. Back than, the incidence of pulmonary hypertension, diagnosed as primary, increased soon after an anorexigen, aminorex was introduced. After aminorex was recalled several years latter, the incidence of the disease returned to the usual low levels. A recent epidemiological study proved that a newer anorexigen, fenfluramine (or its stereoisomer, dexfenfluramine) considerably increases the risk of pulmonary hypertension. Currently, it is unclear how the anorectics contribute to the development of pulmonary hypertension. One possibility may be the increase in plasma serotonin concentration. Serotonin is a pulmonary vasoconstrictor in many species. However, even if this mechanism plays any role in humans, it cannot completely explain the influence of anorectics on the pulmonary circulation. The anorectics cause membrane depolarization of the pulmonary vascular smooth muscle cells by inhibiting potassium channel activity. The depolarization activates voltage-operated calcium channels, thus increasing intracellular calcium ion concentration, which is the well-known stimulus for vasoconstriction. The increase in vascular tension can be especially significant when there is a deficiency in mechanisms acting against vasoconstriction, such as endothelial production of nitric oxide (NO). Such pre-existing defects may be the reason why only a fraction of patients using anorectics actually develop pulmonary hypertension.

• MeSH
• aminorex škodlivé účinky   MeSH
• anorektika farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• fenfluramin škodlivé účinky   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• lidé MeSH
• plicní hypertenze diagnóza   epidemiologie   etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH