Both, common gene variants and human adenovirus 36 (Adv36) are involved in the pathogenesis of obesity. The potential relationship between these two pathogenic factors has not yet been investigated. The aim of our study was to examine the association of obesity susceptibility loci with Adv36 status. Genotyping of ten gene variants (in/near TMEM18, SH2B1, KCTD15, PCSK1, BDNF, SEC16B, MC4R, FTO) and analysis of Adv36 antibodies was performed in 1,027 Czech adolescents aged 13.0-17.9 years. Variants of two genes (PCSK1 and BDNF) were associated with Adv36 seropositivity. A higher prevalence of Adv36 antibody positivity was observed in obesity risk allele carriers of PCSK1 rs6232, rs6235 and BDNF rs4923461 vs. non-carriers (chi(2)=6.59, p=0.010; chi(2)=7.56, p=0.023 and chi(2)=6.84, p=0.033, respectively). The increased risk of Adv36 positivity was also found in PCSK1 variants: rs6232 (OR=1.67, 95 % CI 1.11-2.49, p=0.016) and rs6235 (OR=1.34, 95 % CI 1.08-1.67, p=0.010). PCSK1 rs6232 and BDNF rs925946 variants were closely associated with Adv36 status in boys and girls, respectively (chi(2)=5.09, p=0.024; chi(2)=7.29, p=0.026). Furthermore, PCSK1 rs6235 risk allele was related to Adv36 seropositivity (chi(2)=6.85, p=0.033) in overweight/obese subgroup. In conclusion, our results suggest that obesity risk variants of PCSK1 and BDNF genes may be related to Adv36 infection.
- MeSH
- Adenoviridae genetics MeSH
- Adenovirus Infections, Human epidemiology genetics MeSH
- Genetic Variation genetics MeSH
- Genetic Association Studies methods MeSH
- Humans MeSH
- Adolescent MeSH
- Brain-Derived Neurotrophic Factor genetics MeSH
- Obesity epidemiology genetics MeSH
- Proprotein Convertase 1 genetics MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Adolescent MeSH
- Male MeSH
- Female MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
Obezita a její komorbidity představují v současné době jeden z největších zdravotních problémů. V celosvětovém nárůstu prevalence obezity v posledních několika desetiletích hraje klíčovou roli pozitivní energetická bilance v důsledku nežádoucích změn životního stylu. Vliv genetických faktorů je rovněž podstatný – několik studií dospělo k závěru, že geny přispívají k rozvoji obezity ze 40–70 %. Genetická variabilita předurčuje jedince k náchylnosti či rezistenci navyšovat tělesnou hmotnost v interakci s obezitogenním prostředím. Ačkoliv se u naprosté většiny obézních jedinců jedná o tzv. polygenní typ dědičnosti, výzkum za posledních 20 let identifikoval nositele mutací genů způsobujících tzv. monogenně podmíněnou obezitu. Dosud bylo identifikováno jen několik genů (pro leptin, leptinový receptor, prohormon konvertázu 1, proopiomelanokortin, melanokortinový receptor 4. typu, single-minded homolog 1, brain-derived neurotrophic factor a receptor neurotrofické tyrozinové kinázy 2. typu), které se buď podílejí na neuronální diferenciaci hypothalamu, nebo jsou součástí leptino-melanokortinové signalizační osy. Nositelé mutací se kromě časně vzniklé obezity s hyperfagií dále vyznačují např. adrenální insuficiencí, poruchou imunity a fertility. Předkládaný přehledový článek rekapituluje aktuální stav molekulárně-genetického a klinického výzkumu v oblasti monogenně podmíněné obezity včetně terapeutických možností.
Obesity and its comorbidities represent one of the major health problems worldwide. A positive energy balance due to inappropriate life-style changes plays a key role in the current obesity epidemic. The influence of genetic factors is also significant – several studies concluded that genes contribute to the development of obesity by 40–70%. Genetic variability predisposes an individual to tendency or resistance to increase body weight in obesogenic environment. Polygenic type of inheritance is responsible in most of obese individuals. However, an intensive research of the past 20 years has led to an identification of several genes causing monogenic forms of obesity. To date, several monogenic genes (leptin, leptin receptor, prohormon convertase 1, proopiomelanocortin, melanocortin 4 receptor, single-minded homolog 1, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2) that are either involved in the neuronal differentiation of the paraventricular nucleus or in the leptin-melanocortin pathway are known to cause obesity. Mutation carriers apart from severe early onset obesity manifest with additional phenotypic characteristics as adrenal insufficiency, impaired immunity and impaired fertility. This review provides an overview of molecular-genetic and clinical research in the field of monogenic obesities including therapeutical approaches.
- MeSH
- Central Nervous System MeSH
- Child MeSH
- Adult MeSH
- Energy Metabolism MeSH
- Phenotype MeSH
- Genetic Predisposition to Disease MeSH
- Genetic Diseases, Inborn MeSH
- Leptin physiology MeSH
- Receptors, Leptin genetics drug effects MeSH
- Humans MeSH
- Molecular Biology MeSH
- Brain-Derived Neurotrophic Factor genetics MeSH
- Mutation genetics MeSH
- Obesity * genetics MeSH
- Polymorphism, Genetic MeSH
- Pro-Opiomelanocortin genetics MeSH
- Proprotein Convertase 1 genetics MeSH
- Receptor, Melanocortin, Type 3 genetics MeSH
- Receptor, Melanocortin, Type 4 genetics MeSH
- Body Weight genetics MeSH
- Transcription Factors genetics MeSH
- Research MeSH
- Check Tag
- Child MeSH
- Adult MeSH
- Humans MeSH
- Male MeSH
- Female MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Review MeSH
- MeSH
- Energy Metabolism physiology genetics MeSH
- Epidemiologic Studies MeSH
- Research Support as Topic MeSH
- Body Mass Index MeSH
- Leptin genetics MeSH
- Humans MeSH
- Obesity genetics physiopathology therapy MeSH
- Pro-Opiomelanocortin genetics MeSH
- Proprotein Convertase 1 genetics MeSH
- Receptor, Melanocortin, Type 4 genetics MeSH
- Feeding Behavior physiology MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Publication type
- Twin Study MeSH
Obezita je multifaktoriální porucha, na jejímž vzniku se podílejí faktory genetické a faktory enviromentální. Intenzivní výzkum obezity v posledním desetiletí přinesl objevy několika genů, jejichž mutace vedou ke vzniku těžké obezity bez významného přispění dalších faktorů. Mutace genu pro leptin (LEP) a leptinový receptor (LEP-R) narušují přirozenou humorální signalizaci mezi adipocyty a hypotalamickými centry sytosti a hladu. Mutace proopiomelanokortinu (POMC), prohormon konvertázy 1 (PC1) a melanokortinových receptorů 3. typu (MC3-R) a 4. typu (MC4-R) inhibují funkci melanokortinového systému, který je základem anorexigenní osy v hypotalamu. Defekty ve všech uvedených genech jsou spojeny s fenotypem poruchy jídelního chování ve smyslu hyperfagie až jídelní obsese, v některých případech s „binge eating“ – těžkými bulimickými epizodami, a v důsledku toho s rozvojem těžké obezity v časném dětství. Mutace LEP, LEP-R, POMC, PC1 a MC3-R jsou vzácné, dědí se autozomálně recesivně a byly popsány jen u velmi omezeného počtu obézních. Naproti tomu mutace MC4-R jsou relativně časté, přenášejí se převážně autozomálně dominantně s rozdílnou penetrancí a expresí a zodpovídají až za 6 % případů časně nastupující obezity u dětí. Tyto nové molekulárně-genetické poznatky pomohly porozumět fyziologii a patofyziologii řízení energetické homeostázy a jídelního chování. Otevírají tak potenciální možnosti pro budoucí cílené ovlivnění jídelního chování a tím pro efektivní terapii obezity v širokém měřítku.
Obesity is a multifactorial disorder which is caused by an interaction of genetic and environmental factors. Within the last decade intensive research led to an identification of mutations of several genes associated with severe obesity. Mutations of leptin gene (LEP) and leptin receptor gene (LEP-R) disrupt the physiological humoral signalization between adipocytes and the hypothalamic centers of satiety and hunger. Mutations of proopiomelanocortin (POMC), prohormone convertase 1 (PC1), melanocortin receptor 3 (MC3-R) and melanocortin receptor 4 (MC4-R) inhibit the function of melanocortin system that is the basis of hypothalamic anorexigenic axis. Defects of all entire genes lead to phenotype of abnormal eating behavior with hyperphagia, food obsession and in some cases with binge eating – severe bulimic episodes leading to severe early-onset obesity. Mutations of LEP, LEP-R, POMC, PC1 and MC3-R are rare and have only been identified in single individuals. The inheritance is autosomal recessive. On the contrary, mutations of MC4-R gene are relatively frequent and exhibit autosomal dominant inheritance with different penetration and expression. Mutations of MC4-R gene are detected in almost 6% children with early-onset severe obesity. These new molecular genetic findings support our understanding of physiology and pathophysiology of regulation of the energy homeostasis and eating behavior. Additionally, they may open new approach to management of eating behavior and to the treatment of obesity.
