BACKGROUND: The PROpel study (NCT03732820) demonstrated a statistically significant progression-free survival benefit with olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in the first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) setting, irrespective of homologous recombination repair mutation status. OBJECTIVE: We report additional safety analyses from PROpel to increase clinical understanding of the adverse-event (AE) profiles of olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: A randomised (1:1), double-blind, placebo-controlled trial was conducted at 126 centres in 17 countries (October 2018-January 2020). Patients had mCRPC and no prior systemic mCRPC treatment. INTERVENTION: Olaparib (300 mg bid) or placebo with abiraterone (1000 mg od) plus prednisone/prednisolone (5 mg bid). OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: The data cut-off date was July 30, 2021. Safety was assessed by AE reporting (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03) and analysed descriptively. RESULTS AND LIMITATIONS: The most common AEs (all grades) for olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone were anaemia (46.0% vs 16.4%), nausea (28.1% vs 12.6%), and fatigue (27.9% vs 18.9%). Grade ≥3 anaemia occurred in 15.1% versus 3.3% of patients in the olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone arm. The incidences of the most common AEs for olaparib plus abiraterone peaked early, within 2 mo, and were managed typically by dose modifications or standard medical practice. Overall, 13.8% versus 7.8% of patients discontinued treatment with olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone because of an AE; 3.8% versus 0.8% of patients discontinued because of anaemia. More venous thromboembolism events were observed in the olaparib plus abiraterone arm (any grade, 7.3%; grade ≥3, 6.8%) than in the placebo plus abiraterone arm (any grade, 3.3%; grade ≥3, 2.0%), most commonly pulmonary embolism (6.5% vs 1.8% for olaparib plus abiraterone vs placebo plus abiraterone). CONCLUSIONS: Olaparib plus abiraterone has a manageable and predictable safety profile. PATIENT SUMMARY: The PROpel trial showed that in patients who had not received any previous treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer, olaparib combined with abiraterone was more effective in delaying progression of the disease than abiraterone alone. Most side effects caused by combining olaparib with abiraterone could be managed with supportive care methods, by pausing olaparib administration for a short period of time and/or by reducing the dose of olaparib.

• MeSH
• androsteny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• ftalaziny * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci * farmakoterapie   patologie   MeSH
• piperaziny * terapeutické užití   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie * terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Metastazující karcinom prsu je nadále nevyléčitelné onemocnění. U nádorů s negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2 negative, HER2-) a hormonálně pozitivních (hormone receptor positive, HR+) nádorů je v úvodu využívána hormonální léčba s léčbou cílenou, následně paliativní chemoterapie. U triple negativních nádorů je možno využít standardně chemoterapii, u určité podskupiny nádorů s expresí ligandu programované buněčné smrti 1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1) imunoterapii. U nádorů s germinální mutací v genu BRCA1/2 je nově možné podat olaparib, u kterého byl účinek prokázán ve studii OlympiAD. Olaparib byl srovnáván se standardní chemoterapií a došlo k prodloužení doby do progrese onemocnění o 2,8 měsíce. Signifikantně prodlužuje přežití u pacientek nepředléčených chemoterapií pro metastazující onemocnění. Nejčastějším nežádoucím účinkem je anemie, následována leukopenií a neutropenií. Z nehematologické toxicity se vyskytuje nevolnost, zvracení a únava. Olaparib lze podat pouze u pacientek s HER2 negativními nádory, které nejsou předléčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. V České republice je zatím u pacientek s karcinomem prsu hrazen pouze v první linii léčby metastazujícího onemocnění.

Metastatic breast cancer remains an incurable disease. Endocrine therapy with targeted treatment, followed by palliative chemotherapy, is initially used for human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) and hormone receptor positive (HR+) tumors. For triple negative tumors, chemotherapy can be used as standard care. For a certain subgroup of tumors expressing programmed cell death ligand 1 (PD-L1), immunotherapy can be used. In tumors with a germline mutation in the BRCA1/2 gene, it is now possible to administer olaparib, which has been shown to be effective in the OlympiAD study. Olaparib was compared to standard chemotherapy and there was an increase in time to disease progression of 2.8 months. The most common side effects are anemia, followed by leukopenia and neutropenia. Non-hematological toxicity causes nausea, vomiting and fatigue. It can only be used in patients with HER2- tumors who have not been pretreated with chemotherapy for metastatic disease. In the Czech Republic, it is currently covered only in the first-line treatment of metastatic disease in breast cancer patients.

• Klíčová slova
• olaparib, HER2 negativní karcinom prsu,
• MeSH
• ftalaziny * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory jater farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nádory prsu * diagnóza   farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

OBJECTIVE: The phase IIIb OPINION trial (NCT03402841) investigated olaparib maintenance monotherapy in patients without a deleterious or suspected deleterious germline BRCA1/BRCA2 mutation (gBRCAm) who had platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC) and had received ≥2 previous lines of platinum-based chemotherapy. METHODS: In this single-arm, open-label, international study, patients who had responded to platinum-based chemotherapy received maintenance olaparib tablets (300 mg twice daily) until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was investigator-assessed progression-free survival (PFS) (modified RECIST version 1.1). A key secondary endpoint was PFS by homologous recombination deficiency (HRD) and somatic BRCAm (sBRCAm) status. The primary analysis of PFS was planned for 18 months after the last patient received their first dose. RESULTS: Two hundred and seventy-nine patients were enrolled and received olaparib. At data cutoff (October 2, 2020), 210 PFS events had occurred (75.3% maturity) and median PFS was 9.2 months (95% confidence interval [CI], 7.6-10.9) in the overall population. At 12 and 18 months, 38.5% and 24.3% of patients were progression-free, respectively. In the predefined biomarker subgroups, median PFS was 16.4, 11.1, 9.7, and 7.3 months in sBRCAm, HRD-positive including sBRCAm, HRD-positive excluding sBRCAm, and HRD-negative patients, respectively. The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were nausea (48.4%) and fatigue/asthenia (44.1%). TEAEs led to dose interruption, dose reduction, and treatment discontinuation in 47.0%, 22.6%, and 7.5% of patients, respectively. CONCLUSION: Maintenance olaparib demonstrated clinical benefit in patients without a gBRCAm, and across all subgroups, compared with historical placebo controls. There were no new safety signals.

• MeSH
• epiteliální ovariální karcinom farmakoterapie   genetika   MeSH
• ftalaziny * škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru * farmakoterapie   genetika   MeSH
• mutace MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   genetika   MeSH
• piperaziny * škodlivé účinky   MeSH
• platina terapeutické užití   MeSH
• protein BRCA1 genetika   MeSH
• protein BRCA2 genetika   MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• zárodečné buňky MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Kariprazin je vedle aripiprazolu druhý parciální dopaminový agonista, který je v ČR registrován pro léčbu schizofrenie. Parciální dopaminoví agonisté jsou považováni za hlavní prototyp antipsychotik třetí generace. Jedinečný farmakologický profil kariprazinu může vysvětlit jeho účinnost na pozitivní a negativní symptomy schizofrenie. Podle nedávno publikovaných doporučených postupů by měl být kariprazin lékem první volby u nemocných s dominujícími negativními příznaky. Kariprazin vykazuje nízké metabolické riziko a malý přírůstek hmotnosti. Mezi nejčastěji uváděné nežádoucí účinky patří extrapyramidový syndrom a akatizie, které jsou však mírné a ve většině případů nevedou k vysazení léčby.

Cariprazine is besides aripiprazole the second partial dopamine agonist antipsychotic registered in Czech Republic for the treatment of schizophrenia. Partial dopamine receptor agonists represent the third-generation antipsychotic prototype. Cariprazine peculiar pharmacological profile may explain its efficacy on positive and negative symptoms of schizophrenia. According to the recently published algorithm cariprazine should be used as first-line treatment for patients with predominant negative symptoms. Cariprazine displays a low metabolic risk and weight gain. Among the most reported adverse events are included extrapyramidal symptoms and akathisia; however, they are usually mild, not leading in most cases to treatment interruption.

• Klíčová slova
• kariprazin,
• MeSH
• agonisté dopaminu farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antipsychotika farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• piperaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• schizofrenie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Tři nová antipsychotika - kariprazin, lurasidon a brexpiprazol - byla v uplynulých dvou letech postupně uvedena na český trh. Tento přehledový článek si klade za cíl je vzájemně porovnat z klinického úhlu pohledu. Zaměřuje se na jejich základní charakteristiky včetně receptorového profilu, na indikace a účinnost, dávkování včetně vztahu dávky a response a v neposlední řadě na jejich snášenlivost a nežádoucí účinky.

Three new antipsychotics - cariprazine, lurasidone and brexpiprazole - have been introduced to the Czech market in the past two years. This review article aims to compare them from a clinical point of view. It focuses on their basic characteristics including receptors profile, indications and efficacy, dosage including dose-response relationship and, last but not least, on their tolerability and side effects.

• Klíčová slova
• brexpiprazol, kariprazin,
• MeSH
• agonisté dopaminu farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antipsychotika farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• lurasidon hydrochlorid farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• schizofrenie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Kariprazin je vedle aripiprazolu druhý parciální dopaminový agonista, který je v ČR registrován pro léčbu schizofrenie. Parciální dopaminoví agonisté jsou považováni za hlavní prototyp antipsychotik třetí generace. Jedinečný farmakologický profil kariprazinu může vysvětlit jeho účinnost na pozitivní a negativní symptomy schizofrenie. Podle nedávno publikovaných doporučených postupů by měl být kariprazin lékem první volby u nemocných s dominujícími negativními příznaky. Kariprazin vykazuje nízké metabolické riziko a malý přírůstek hmotnosti. Mezi nejčastěji uváděné nežádoucí účinky patří extrapyramidový syndrom a akatizie, které jsou však mírné a ve většině případů nevedou k vysazení léčby.

Cariprazine is besides aripiprazole the second partial dopamine agonist antipsychotic registered in Czech Republic for the treatment of schizophrenia. Partial dopamine receptor agonists represent the third-generation antipsychotic prototype. Cariprazine peculiar pharmacological profile may explain its efficacy on positive and negative symptoms of schizophrenia. According to the recently published algorithm cariprazine should be used as first-line treatment for patients with predominant negative symptoms. Cariprazine displays a low metabolic risk and weight gain. Among the most reported adverse events are included extrapyramidal symptoms and akathisia; however, they are usually mild, not leading in most cases to treatment interruption.

• Klíčová slova
• kariprazin,
• MeSH
• agonisté dopaminu farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antipsychotika farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• piperaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• schizofrenie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• olaparib,
• MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• ftalaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory slinivky břišní * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• PARP inhibitory * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• udržovací chemoterapie metody   statistika a číselné údaje   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

AIMS: Olaparib, a potent oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor, is partially hepatically cleared. We investigated the pharmacokinetics (PK) and safety of olaparib in patients with mild or moderate hepatic impairment to provide dosing recommendations. METHODS: This Phase I open-label study assessed the PK, safety and tolerability of single doses of olaparib 300-mg tablets in patients with advanced solid tumours. Patients had normal hepatic function (NHF), or mild (MiHI; Child-Pugh class A) or moderate (MoHI; Child-Pugh class B) hepatic impairment. Blood was collected for PK assessments for 96 hours. Patients could continue taking olaparib 300 mg twice daily for long-term safety assessment. RESULTS: Thirty-one patients received ≥1 dose of olaparib and 30 were included in the PK assessment. Patients with MiHI had an area under the curve geometric least-squares mean (GLSmean) ratio of 1.15 (90% confidence interval 0.72, 1.83) and a GLSmean maximum plasma concentration ratio of 1.13 (0.82, 1.56) vs those with NHF. In patients with MoHI, GLSmean ratio for area under the curve was 1.08 (0.66, 1.74) and for maximum plasma concentration was 0.87 (0.63, 1.22) vs those with NHF. For patients with mild or moderate hepatic impairment, no new safety signals were detected. CONCLUSION: Patients with MiHI or MoHI had no clinically significant changes in exposure to olaparib compared with patients with NHF. The safety profile of olaparib did not differ from a clinically relevant extent between cohorts. No olaparib tablet or capsule dose reductions are required for patients with MiHI or MoHI.

• MeSH
• ftalaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• nemoci jater * MeSH
• PARP inhibitory škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

PURPOSE: A phase II study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00628251) showed activity of olaparib capsules versus pegylated liposomal doxorubicin in patients with germline BRCA-mutated platinum-resistant or partially platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. We conducted a phase III trial (SOLO3) of olaparib tablets versus nonplatinum chemotherapy in patients with germline BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer who had received at least 2 prior lines of platinum-based chemotherapy. PATIENTS AND METHODS: In this randomized, open-label trial, patients were randomly assigned 2:1 to olaparib 300 mg twice a day or physician's choice single-agent nonplatinum chemotherapy (pegylated liposomal doxorubicin, paclitaxel, gemcitabine, or topotecan). The primary end point was objective response rate (ORR) in the measurable disease analysis set assessed by blinded independent central review (BICR). The key secondary end point was progression-free survival (PFS) assessed by BICR in the intent-to-treat population. RESULTS: Of 266 randomly assigned patients, 178 were assigned to olaparib and 88 to chemotherapy. In patients with measurable disease (olaparib, n = 151; chemotherapy, n = 72), the BICR-assessed ORR was significantly higher with olaparib than with chemotherapy (72.2% v 51.4%; odds ratio [OR], 2.53 [95% CI, 1.40 to 4.58]; P = .002). In the subgroup who had received 2 prior lines of treatment, the ORR was 84.6% with olaparib and 61.5% with chemotherapy (OR, 3.44 [95% CI, 1.42 to 8.54]). BICR-assessed PFS also significantly favored olaparib versus chemotherapy (hazard ratio, 0.62 [95% CI, 0.43 to 0.91]; P = .013; median, 13.4 v 9.2 months). Adverse events were consistent with the established safety profiles of olaparib and chemotherapy. CONCLUSION: Olaparib resulted in statistically significant and clinically relevant improvements in ORR and PFS compared with nonplatinum chemotherapy in patients with germline BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer who had received at least 2 prior lines of platinum-based chemotherapy.

• MeSH
• dospělí MeSH
• ftalaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 * MeSH
• geny BRCA2 * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• piperaziny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sloučeniny platiny terapeutické užití   MeSH
• zárodečné mutace * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

The increasing risk of radiation exposure underlines the need for novel radioprotective agents. Hence, a series of novel 1-(2-hydroxyethyl)piperazine derivatives were designed and synthesized. Some of the compounds protected human cells against radiation-induced apoptosis and exhibited low cytotoxicity. Compared to the previous series of piperazine derivatives, compound 8 exhibited a radioprotective effect on cell survival in vitro and low toxicity in vivo. It also enhanced the survival of mice 30 days after whole-body irradiation (although this increase was not statistically significant). Taken together, our in vitro and in vivo data indicate that some of our compounds are valuable for further research as potential radioprotectors.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• ionizující záření MeSH
• lidé MeSH
• maximální tolerovaná dávka MeSH
• molekulární konformace MeSH
• molekulární modely MeSH
• molekulární struktura MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• piperaziny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   chemie   farmakologie   MeSH
• radioprotektivní látky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   chemie   farmakologie   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   účinky záření   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH