Genetic aspects of neurodegenerative diseases and a multidisciplinary approach are of increasing importance. In this study we will enroll patients fulfilling clinical diagnostic criteria of different forms of frontotemporal lobar degenerations (FTLD). Detailed neuropsychological evaluations, cerebrospinal fluid analysis, MR imaging, and DNA isolation form peripheral blood will be performed for all subjects. Molecular genetic exploration will be oriented towards analyses of genes involved in FTLD pathogenesis including direct exon sequencing in selected cases. Postmortem neuropathological examination will allow us to confirm the clinical diagnosis and follow the expression of specific selected proteins related to neurodegeneration. More precise diagnosis and eventually findings of new pathogenic mutations, in clinically less pronounced neurodegeneration, will profoundly modify the accuracy of prognoses and improve genetic consulting for relatives of patients with a proven genetic mutation.

Genetické aspekty neurodegenerativních onemocnění a multidisciplinární diagnostický přístup získávají v posledních letech na významu. Do studie budou zařazeni pacienti splňující klinická kriteria různých forem fronto-temporálních lobárních degenerací (FTLD), u nichž bude provedeno detailní neuropsychologické vyšetření, analýza mozkomíšního moku, podrobné vyšetření MRI a odběr krve na izolaci DNA. Molekulárně genetické vyšetření bude zaměřeno na analýzu genů s prokázanou rolí v patogenezi FTLD včetně přímého sekvenování exonových úseků ve vybraných případech. Neuropatologické vyšetření post mortem umožní potvrdit klinickou diagnózu a sledovat expresi vybraných specifických proteinů s prokázaným vztahem k neurodegeneracím. Upřesnění etiologie a případný nález nové patogenní mutace u některých klinicky méně vyhraněných neurodegenerativních onemocnění zlepší diagnostiku a zásadně ovlivní i odhad prognózy a pomoc v genetickém poradenství u rodinných příslušníků pacientů s prokázanou genetickou odchylkou.

• MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• DNA analýza   MeSH
• exony MeSH
• frontotemporální demence diagnóza   MeSH
• frontotemporální lobární degenerace diagnóza   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické poradenství MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• mezioborová komunikace MeSH
• mozkomíšní mok MeSH
• neurodegenerativní nemoci diagnóza   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Pathological accumulation of abnormally phosphorylated tau protein in astrocytes is a frequent, but poorly characterized feature of the aging brain. Its etiology is uncertain, but its presence is sufficiently ubiquitous to merit further characterization and classification, which may stimulate clinicopathological studies and research into its pathobiology. This paper aims to harmonize evaluation and nomenclature of aging-related tau astrogliopathy (ARTAG), a term that refers to a morphological spectrum of astroglial pathology detected by tau immunohistochemistry, especially with phosphorylation-dependent and 4R isoform-specific antibodies. ARTAG occurs mainly, but not exclusively, in individuals over 60 years of age. Tau-immunoreactive astrocytes in ARTAG include thorn-shaped astrocytes at the glia limitans and in white matter, as well as solitary or clustered astrocytes with perinuclear cytoplasmic tau immunoreactivity that extends into the astroglial processes as fine fibrillar or granular immunopositivity, typically in gray matter. Various forms of ARTAG may coexist in the same brain and might reflect different pathogenic processes. Based on morphology and anatomical distribution, ARTAG can be distinguished from primary tauopathies, but may be concurrent with primary tauopathies or other disorders. We recommend four steps for evaluation of ARTAG: (1) identification of five types based on the location of either morphologies of tau astrogliopathy: subpial, subependymal, perivascular, white matter, gray matter; (2) documentation of the regional involvement: medial temporal lobe, lobar (frontal, parietal, occipital, lateral temporal), subcortical, brainstem; (3) documentation of the severity of tau astrogliopathy; and (4) description of subregional involvement. Some types of ARTAG may underlie neurological symptoms; however, the clinical significance of ARTAG is currently uncertain and awaits further studies. The goal of this proposal is to raise awareness of astroglial tau pathology in the aged brain, facilitating communication among neuropathologists and researchers, and informing interpretation of clinical biomarkers and imaging studies that focus on tau-related indicators.

• MeSH
• astrocyty cytologie   MeSH
• lidé MeSH
• mozek metabolismus   patologie   MeSH
• neuroglie patologie   MeSH
• proteiny tau metabolismus   MeSH
• stárnutí * MeSH
• tauopatie metabolismus   patologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH

There is a strong genetic influence on the clinicopathological phenotypes associated with frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and frontotemporal dementia (FTD). Intracellular deposition of TDP-43 is the phenotypical hallmark of a frequent subgroup of cases. Mutations in the sequestosome 1 (SQSTM1) gene have rarely been found in individuals with FTD. Here we provide a comprehensive clinicopathological description of two cases with a SQSTM1 mutation. The clinical phenotype of patient 1 (mutation p.Glu396*) was compatible with the behavioural variant (bv) of FTD. TDP-43 pathology was consistent with the features of type B of FTLD-TDP pathology. However, prominent neuronal granular cytoplasmic TDP-43 immunoreactivity and abundant oligodendroglial inclusions, proven by colocalization with the oligodendroglial-marker TPPP/p25, were also seen. The clinical phenotype of patient 2 was compatible with bvFTD associated with parkinsonism and bulbar symptoms in the later stage. Genetic testing of patient 2 identified a C9orf72 repeat expansion mutation together with a missense mutation (p.Arg212Cys) in SQSTM1. TDP-43 pathology was characterized by neuritic profiles compatible mostly with type A. In contrast to patient 1, p62 pathology was seen to a greater extent as TDP-43 immunoreactivity in neurons. Using an antibody that detects poly(GP) peptides produced via repeat associated non-ATG translation associated with expanded hexanucleotide repeat in the C9orf72 gene, we confirmed the presence of pathognomonic inclusions. The present study supports previous observations on amyotrophic lateral sclerosis (ALS) that SQSTM1 mutations consistently associate with TDP-43 pathology. The co-presence of C9orf72 mutation may influence the phenotype, thus finding one FTLD (or ALS) related mutation does not exclude the presence of further influential genetic alterations. Oligodendroglial TDP-43 pathology is considerable in some forms of FTLD-TDP, thus their evaluation might be considered to be included in classification systems.

• MeSH
• adaptorové proteiny signální transdukční genetika   MeSH
• chování MeSH
• dospělí MeSH
• expanze repetic DNA MeSH
• frontotemporální demence genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• missense mutace genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• neurity patologie   MeSH
• neurony patologie   MeSH
• oligodendroglie patologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• proteinopatie TDP-43 genetika   patologie   MeSH
• proteiny genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-myc genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Neuropatologická diagnostická kritéria neurodegenerací jsou založena na průkazu specifických změn v parenchymu korelujících s klinickým obrazem. Souběžná neuropatologicky definovaná onemocnění odpovídají kombinaci dvou (i více) odlišných, plně rozvinutých postižení u téhož pacienta. U souběžné patologie více entit v ohraničených oblastech mozku vedle primární nozologické jednotky nacházíme zároveň depozita proteinu specifického pro jinou neurodegeneraci. Častá je kombinace Alzheimerovy nemoci (AN) s inkluzemi alfa‑synukleinu. U AN se může zároveň ukládat i protein TDP‑43, není ale jasné, zda se jedná o atypicky probíhající AN nebo kombinaci atypické AN s frontotemporální lobární degenerací. Komorbidity AN a tauopatií jsou relativně vzácné. U pacientů s Creutzfeldtovou‑Jakobovou nemocí lze diagnostikovat doprovodnou AN nebo demenci s Lewyho tělísky. Kombinace vaskulární patologie s primární neurodegenerací (nejčastěji AN nebo demencí s Lewyho tělísky) se historicky označuje jako smíšená demence. Kombinace neuropatologicky potvrzených neurodegenerací může vést k atypickým klinickým projevům, které ilustrujeme na příkladech s odkazy na publikované kazuistiky ze souboru našich pacientů. Klíčová slova: neurodegenerace – Alzheimerova nemoc - tauopatie – protein TDP-43 – synukleinopatie – smíšená demence

Neuropathological diagnostic criteria of neurodegenerative disorders are based on the presence of specific lesions in the brain tissue that correlate with clinical symptoms. Concomitant neurodegenerative disorders correspond to a combination of two (or more) different fully developed diseases in one patient. Concomitant neurodegenerative pathology stays for the presence of a definite neurodegeneration and deposits specific for another, but not fully developed, disease. Frequent overlaps include Alzheimer’s disease (AD) and alpha-synuclein inclusions. In AD, protein TDP-43 may co-aggregate but it is not clear whether this is an atypical but isolated AD, or an overlap of AD with early frontotemporal lobar degeneration. Comorbidities of AD and tauopathies are relatively rare. In Creutzfeldt-Jakob disease, concomitant AD or Lewy body dementia may occur. A combination of vascular pathology with a primary neurodegeneration (mostly Alzheimer’s disease or Lewy body dementia) is historically called mixed dementia. Overlap of neuropathologically confirmed neurodegenerations may lead to atypical and unusual clinical presentations, illustrated with examples and references to published case reports from our patient cohort. Key words: neurodegeneration – Alzheimer’s disease – tauopathy – TDP-43 protein – synucleinopathy – mixed dementia The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• demence s Lewyho tělísky diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• komorbidita * MeSH
• lidé MeSH
• mezioborová komunikace * MeSH
• neurodegenerativní nemoci * diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• Parkinsonova nemoc diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• proteinopatie TDP-43 diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• tauopatie diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• vaskulární demence diagnóza   etiologie   komplikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Význam pitvy mozku a míchy u diagnózy neurodegenerativních onemocnění, která se projevují jako demence, poruchy chování či různě vyjádřené poruchy hybnosti, je zásadní formou zpětné vazby pro ošetřující lékaře, protože neuropatologické vyšetření mozku je pro většinu neurodegenerativních onemocnění jedinou diagnostickou modalitou schopnou poskytnout definitivní diagnózu. Vlastní pitva mozku a míchy probíhá podle standardizovaného protokolu založeného na odběru přesně definovaných struktur. Následná diagnostika se opírá o využití standardních, speciálních a zejména standardizovaných imunohistochemických metod, které umožní přesné zařazení neurodegenerativních onemocnění. Účelem tohoto sdělení je seznámit patology se základním postupem, jak přistupovat k pitvě mozku a míchy při klinické diagnóze neurodegenerativního onemocnění a zájmu ošetřujícího lékaře o podrobné neuropatologické vyšetření. Klíčová slova: demence - neurodegenerativní onemocnění - pitva mozku

Brain and spinal cord autopsies aimed at neuropathological diagnosis of the causes of dementia and motor abnormalities are of increasing importance. Neuropathological brain examination is often the only diagnostic modality capable of definitive diagnosis of a neurodegenerative disease and thus serves as invaluable feedback for clinicians and biochemical and imaging diagnostics. The brain and spinal cord autopsy is performed following a standardized protocol and its goal is to sample all diagnostically relevant structures. Subsequent diagnostics are then done using standard and special histologic stainings, however state-of-the-art diagnostics can be achieved only using immunohistochemical methods. The purpose of the article is to provide the pathologists with a brief and practical guideline for brain and spinal cord autopsy when diagnosis of a neurodegenerative disease is suspected. Keywords: dementia - neurodegenerative diseases - brain autopsy

• Klíčová slova
• pitva mozku, pitva míchy,
• MeSH
• imunohistochemie metody   MeSH
• lidé MeSH
• mícha patologie   MeSH
• mozek patologie   MeSH
• neurodegenerativní nemoci * patologie   MeSH
• pitva * metody   MeSH
• výběr pacientů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Tauopatie jsou neurodegenerativní onemocnění, která se vyznačují hromaděním abnormně modifikovaných forem proteinu zvaného tau především v kůře frontálních, temporálních a parietálních laloků, v bazálních gangliích a v mezencefalu. Molekulárně bio­logicky a bio­chemicky dobře definovaná skupina chorob má však dosti heterogen­ní klinické obrazy a je podstatou několika různých neurodegenerativních onemocnění tvořících frontotemporální lobární degenerace. Společným klinickým znakem těchto entit je ve větší či menší míře vyjádřený syndrom frontotemporální demence. Klinické jednotky, jež se řadí mezi klasické frontotemporální demence, však nejsou vždy podmíněny jen tauopatiemi, mnohdy je jejich etiopatogenetická podstata jiná. Účelem tohoto stručného přehledu je utřídění současné úrovně poznání vztahů mezi skupinou tauopatií a frontotemporálních lobárních degenerací. Článek obsahuje i návrh praktického postupu k upřesnění klinické dia­gnózy jednotlivých nozologických jednotek v rámci tauopatií.

Tauopathies are neurodegenerative disorders characterized by accumulation of abnormally modified forms of the tau-protein, predominantly in frontal, temporal and parietal cortical regions, basal ganglia and in the midbrain. Tauopathies are well defined from the molecular biological and biochemical point of view; clinical symptoms may be, however, heterogeneous. Common signs of frontotemporal lobar degenerations include a more or less prominent syndrome of frontotemporal dementia. On the other hand, the clinical picture of frontotemporal dementia may not be caused by a tauopathy only; in many cases the underlying etiopathogenic cause is different. The aim of our review is to classify the relationship between tauopathies and frontotemporal lobar degenerations. This review contains a proposal of a practical approach to refining clinical diagnosis of the different tauopathies. Key words: neurodegeneration – tauopathy – frontotemporal lobar degeneration –progressive supranuclear palsy – progressive aphasia – corticobasal syndrome The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manu­script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• bazální ganglia patologie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• frontotemporální demence MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• neurologické manifestace MeSH
• neurologické vyšetření MeSH
• primární progresivní afázie MeSH
• progresivní supranukleární obrna MeSH
• proteiny tau metabolismus   MeSH
• tauopatie * diagnóza   genetika   klasifikace   patologie   radiografie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Lidská prionová onemocnění jsou velmi vzácnou skupinou nemocí s unikátní patogenezí a vzhledem k infaustní prognóze a nedostupnosti terapie i se závažnými důsledky. Etiopatogenetickým podkladem je přítomnost patologicky konformovaného a vůči denaturaci velmi odolného prionového proteinu, jehož agregace a přítomnost v mozkové tkáni vede k nevratnému poškození neuronů. Nejčastějším zástupcem prionových onemocnění v populaci je Creutzfeldtova--Jakobova nemoc, která se vyskytuje ve sporadické, dědičné (familiární) a infekční (náhodně přenesené, iatrogenní) formě. Nová varianta Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci je pak dávána do souvislosti s alimentární expozicí (konzumace hovězího masa z dobytka nakaženého bovinní spongiformní encefalopatií, BSE), s krevní transfuzí z nemocných dárců. Klinický obraz těchto onemocnění je charakterizován rychle progredující demencí, mozečkovou a extrapyramidovou symptomatologií a většinou poměrně specifickým nálezem na magnetické rezonanci, EEG a v mozkomíšním moku. Diagnóza je klinicky na úrovni možného či pravděpodobného prionového onemocnění, definitivní potvrzení přinese až neuropatologické či imunologické vyšetření mozkové tkáně. V článku jsou uvedena i epidemiologická data z ČR za uplynulých 10 let.

Human prion diseases are a group of very rare diseases with a unique pathogenesis and, due to an inauspicious prognosis and unavailability of therapy, with fatal consequences. The etiopathogenetic background is the presence of pathologically misfolded prion protein, highly resistant to denaturation, the aggregation and presence of which in the brain tissue causes irreversible neuronal damage. The most frequent prion disease in humans is Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) which occurs in sporadic, hereditary/familial, or acquired/infectious/iatrogenic forms. A new form of CJD, variant CJD, is considered to be linked to dietary exposure to beef products from cattle infected with bovine spongiform encephalopathy (BSE) and to infection via blood transfusion. The clinical picture of these diseases is characterized by a rapidly progressing dementia, cerebellar and extrapyramidal symptoms, and rather specific MRI, EEG, and CSF findings. Clinically, the diagnosis is described as possible or probable prion disease and needs to be confirmed by neuropathological or immunological investigation of the brain tissue. Epidemiological data from the Czech Republic spanning the last decade are presented.

• Klíčová slova
• transmisivní spongiformní encefalopatie, Gerstmannův-Sträusslerův-Scheinkerův syndrom,
• MeSH
• Creutzfeldtova-Jakobova nemoc * diagnóza   epidemiologie   genetika   přenos   MeSH
• dárci tkání MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• Gerstmannova-Strausslerova-Scheinkerova nemoc diagnóza   MeSH
• iatrogenní nemoci prevence a kontrola   MeSH
• imunohistochemie MeSH
• kontaminace zdravotnického vybavení prevence a kontrola   MeSH
• krevní transfuze MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• mutace MeSH
• neurodegenerativní nemoci diagnóza   MeSH
• pitva MeSH
• potransfuzní reakce MeSH
• přenos infekční nemoci prevence a kontrola   MeSH
• prionové nemoci * diagnóza   etiologie   MeSH
• priony fyziologie   genetika   patogenita   MeSH
• transplantace rohovky MeSH
• transplantáty MeSH
• western blotting MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Rare variants in the phospholipase D3 gene (PLD3) were associated with increased risk for late-onset Alzheimer disease (LOAD). We identified a missense mutation in PLD3 in whole-genome sequence data of a patient with autopsy confirmed Alzheimer disease (AD) and onset age of 50 years. Subsequently, we sequenced PLD3 in a Belgian early-onset Alzheimer disease (EOAD) patient (N = 261) and control (N = 319) cohort, as well as in European EOAD patients (N = 946) and control individuals (N = 1,209) ascertained in different European countries. Overall, we identified 22 rare variants with a minor allele frequency <1%, 20 missense and two splicing mutations. Burden analysis did not provide significant evidence for an enrichment of rare PLD3 variants in EOAD patients in any of the patient/control cohorts. Also, meta-analysis of the PLD3 data, including a published dataset of a German EOAD cohort, was not significant (P = 0.43; OR = 1.53, 95% CI 0.60-3.31). Consequently, our data do not support a role for PLD3 rare variants in the genetic etiology of EOAD in European EOAD patients. Our data corroborate the negative replication data obtained in LOAD studies and therefore a genetic role of PLD3 in AD remains to be demonstrated.

• MeSH
• alely MeSH
• alternativní sestřih MeSH
• Alzheimerova nemoc epidemiologie   genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• exom MeSH
• fosfolipasa D genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genetická variace * MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• odds ratio MeSH
• riziko MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

The etiopathogenesis of Alzheimer´s disease is characterized by beta amyloid Aβ(1-42) toxic fragment aggregation and its association with impaired autophagy. In mitochondria, chronic damage due to transport and enzymatic processes together with the production of reactive oxygen species (ROS) are followed by the subsequent accumulation of Aβ in the form of senile plaques and the accumulation of hyperphosphorylated tau protein in intracellular deposits called tangles. Proteinase-activated receptors (PARs), members of the G protein-coupled receptor (GPCR) family, facilitate and modulate the transcellular transport and distribution of a variety of subcellular molecular components to the lysosomal system and, thus, influence their degradation. A review of the data shows that the activation or inhibition of PARs leads to changes in the process of autophagy, which may influence ROS production and Aβ (1-42) degradation in lysosomes and result in AD pathogenesis.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc metabolismus   patologie   MeSH
• amyloidní plaky MeSH
• autofagie * MeSH
• lidé MeSH
• receptory aktivované proteinasami metabolismus   MeSH
• signální transdukce fyziologie   MeSH
• transcytóza fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• lidé MeSH
• lymfangiogeneze fyziologie   MeSH
• lymfatické metastázy patologie   MeSH
• nádorové mikroprostředí fyziologie   MeSH
• nádory slinivky břišní patologie   MeSH
• receptor PAR-2 metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• komentáře MeSH
• práce podpořená grantem MeSH