Úvod prvé části „Cytokiny I" jsme věnovali přehledu obecných vlastností a funkcí cytokinů, především jedné skupině cytokinů - interleukinů. v této části jsou shrnuty jak cytokiny prorůstové, tak zánětotvomé, ale pro obě skupiny nejprve vytkneme společné vlastnosti: Je to společný buněčný zdroj cytokinů, společný charakter vazby a přenosu signálu, je to synergický nebo antagonistický efekt vzájemného působeni cytokinové sítě. Konečně jsou to protichůdné funkční důsledKy poammené icvantitativnimi i mterakčnimi vztahy Je to buď růstové a morfogenetické působení nebo vyvolání obranného zánětu, který se za určitých podmínek může změnit na zánět patogenetický.

The introduction of the first part „Cytokines 1" was dedicated to the survey of general properties and functions of cytokines, especially of one group of cytokines, i.e. interleukins. In this part both growth and inflammatory cytokines are summarized. For both groups, we first want to show properties common to all: It is the common cell source of cytokines, the common character of the bond and of the signal transmission, the synergic or antagonistic effect ofthe mutual action ofthe cytokine net. Finally these are the antipodal functional consequences conditioned by quantitative and interactional relationships, the either growth and morphogenetic action or incurrence of the defensive inflammation, which can under certain conditions change to a pathogenetic inflammation.

• MeSH
• antigen prezentující buňky sekrece   MeSH
• cytokiny fyziologie   chemie   klasifikace   MeSH
• endokrinní systém fyziologie   MeSH
• imunita MeSH
• neuroimunomodulace fyziologie   MeSH
• růstové látky fyziologie   MeSH
• zánět MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Antigen-presenting cells (APCs) are master regulators of the immune response by directly interacting with T cells to orchestrate distinct functional outcomes. Several types of professional APC exist, including conventional dendritic cells, B cells and macrophages, and numerous other cell types have non-classical roles in antigen presentation, such as thymic epithelial cells, endothelial cells and granulocytes. Accumulating evidence indicates the presence of a new family of APCs marked by the lineage-specifying transcription factor retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt (RORγt) and demonstrates that these APCs have key roles in shaping immunity, inflammation and tolerance, particularly in the context of host-microorganism interactions. These RORγt+ APCs include subsets of group 3 innate lymphoid cells, extrathymic autoimmune regulator-expressing cells and, potentially, other emerging populations. Here, we summarize the major findings that led to the discovery of these RORγt+ APCs and their associated functions. We discuss discordance in recent reports and identify gaps in our knowledge in this burgeoning field, which has tremendous potential to advance our understanding of fundamental immune concepts.

• MeSH
• antigen prezentující buňky metabolismus   MeSH
• endoteliální buňky MeSH
• jaderné receptory - podrodina 1, skupina F, člen 3 * metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• lymfocyty * MeSH
• přirozená imunita MeSH
• transportní proteiny metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Cytokiny jsou významné informační a regulační molekuly přispívající k udržení homeostázy celého organismu. Mají společné buněčné zdroje (makrofágy, všechny typy buněk zpracovávající antigen (APC), subpopulace lymfocytů pomocných Th a cytotoxických Tc) a uplatňuje se buněčná pluralita tvorby cytokinů. Cytokiny vzájemně propojuje stále hlubší porozumění receptorové vazby a signalizačního převodu na genovou úroveň. Stejná signalizace provází vazbu růstového hormonu, prolaktinu, erytropoetinu, interleukinů i kolonie stimulujících faktorů. V závislosti na charakteru vazby, časové sekvenci i kvantitativních poměrech se mohou cytokiny projevovat buď vzájemnou podpůrnou - synergickou funkcí, nebo vzájemně se funkčně vytěsňovat – antagonizovat. Důsledkem všech uvedených faktorů, tj. buněčného zdroje, převodu signálu, výsledného synergického nebo antagonistického účinku, jsou funkční projevy vzájemného působení cytokinové sítě. Některé cytokiny podobně jako interleukiny mají vždy projevy prorůstové. Jsou to růstové faktory pojmenované podle zdroje a převážného působení na efektorové buňky, tj. epidermální, fibroblastové, nervové růstové faktory a další. Velká skupina cytokinů se účastní aktivace buněčných mechanismů imunity, děje, který vede k obranému zánětu. Teprve je-li za určitých podmínek např. nadměrná tvorba cytokinů, nebo jejich dysregulace, potom se projeví zánět tkáňovým poškozením, zánětem, který může vést až k šokovému stavu. Lokálně tvořené cytokiny a makrofágové peptidy zánětu působí nejen lokálně, ale přestupem do krevního oběhu mohou mít i vliv centrální na nervová centra hypotalamu.

Cytokines are important regulatory molecules which play a role in cell-cell interactions and homeostasis. Various cytokines can be produced by the same cell type, on the other hand a particular cytokine can be produced by different cell types, e.g. macrophages, all kinds of antigen presenting cells (APC), subpopulations of Th - helper and Tc - cytotoxic T-lymphocytes. Cytokines are interconnected by still deeper understanding of the cytokine-receptor signalling pathway. Similar signalling is applied in the binding of the growth factor, prolactin, erythropoetin, interleukins and of the colony stimulating factors. Depending on the character, the time-sequence and quantitative proportions of the cytokine-receptor interaction, cytokines can act together in synergistic function or be mutually functionally antagonistic. The consequences of the mentioned factors, i.e. cell source, signal transfer and the resulting synergistic or antagonistic effects are the functional manifestations of the interactions of the cytokine network. Some cytokines have significant growth effects and are therefore named growth factors and additionally according to the source and prevailing scope of action on effector cells, i.e. epidermal, fibroblast, nerve growth factors and others. A large group of cytokines is involved in activation of mechanisms of cell immunity, a process that leads to a protective inflammation. Under certain circumstances, such as excessive cytokine production or dysregulation of cytokine production, inflammation is manifested by a tissue damage, inflammation that can lead even to a shock state. The locally produced inflammatory cytokines and macrophage peptides act not only locally, but can influence the central nervous system of the hypothalamus by transfer into blood circulation.

• MeSH
• chemokiny fyziologie   imunologie   klasifikace   MeSH
• cytokiny fyziologie   imunologie   klasifikace   MeSH
• faktory růstu hematopoetických buněk fyziologie   imunologie   klasifikace   MeSH
• lidé MeSH
• neurotrofní faktory fyziologie   imunologie   klasifikace   MeSH
• růstové látky fyziologie   imunologie   klasifikace   MeSH
• transformující růstové faktory fyziologie   imunologie   klasifikace   MeSH
• tumor nekrotizující faktory fyziologie   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Glucocorticoids (GCs) are widely used as anti-inflammatory and immunosuppressive agents. Effects of GC have mainly been attributed to the suppression of T cells. Recently, several studies have indicated the role of dendritic cells (DC) in GC-mediated immunosuppression. We investigated the effect of GC on characteristics of DC. Given the crucial role of Toll-like receptor (TLR) triggering for the initiation of DC maturation program, we analyzed the expression of TLR2, 3, 4 by GC-treated DC. To extend our in vitro findings, we analyzed the distribution of DC subsets in the blood of patients treated with high-dose corticosteroids. DC differentiation in presence of GC was skewed to a qualitatively distinct population incapable of inducing an efficient immune response, whereas GC presence during the process of maturation significantly reduced DC IL-12 p70 and TNF production and T cell stimulatory function. Despite the fact that GC increased expression of TLR2, 3 and 4 on DC, their stimulation with TLR-derived signals did not induce maturation. Administration of high-dose GC to the patients with systemic autoimmunity induced a decrease of circulating myeloid DC and abrogated plasmacytoid DC. These findings provide further insights into the mechanisms of GC immunosuppressive functions and reveal additional mechanisms of their therapeutic efficiency.

• MeSH
• aktivace lymfocytů účinky záření   MeSH
• buněčná diferenciace imunologie   účinky léků   MeSH
• cytokiny imunologie   MeSH
• dexamethason farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• financování organizované MeSH
• glukokortikoidy farmakologie   MeSH
• imunofenotypizace MeSH
• juvenilní artritida farmakoterapie   imunologie   krev   MeSH
• lidé MeSH
• methylprednisolon farmakologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• prednison farmakologie   MeSH
• prezentace antigenu imunologie   účinky léků   MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• toll-like receptory biosyntéza   genetika   imunologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

The critical role of Bruton tyrosine kinase (Btk) in B cells has been documented by the block of B-cell development in X-linked agammaglobulinemia (XLA). Less is known about Btk function in myeloid cells. Several pieces of evidence indicate that Btk is a component of Toll-like receptor (TLR) signaling. We analyzed whether Btk deficiency in XLA is associated with an impaired dendritic cell (DC) compartment or defective TLR signaling. We analyzed the expression of TLRs 1 to 9 on myeloid DCs generated from XLA patients and evaluated their response to activation by specific TLR agonists. We show that XLA patients have normal numbers of circulating DCs. Btk-deficient DCs have no defect in response to stimulation of TLRs 1/2, 2/6, 3, 4, and 5 but display a profound impairment of IL-6 and TNF-alpha production in response to stimulation by TLR-8 cognate agonist, ssRNA. These findings may provide an explanation for the susceptibility to enteroviral infections in XLA patients.

• MeSH
• agamaglobulinemie metabolismus   MeSH
• antigen prezentující buňky metabolismus   MeSH
• buněčná diferenciace MeSH
• dendritické buňky cytologie   metabolismus   MeSH
• financování organizované MeSH
• interleukin-6 biosyntéza   MeSH
• lidé MeSH
• TNF-alfa biosyntéza   MeSH
• toll-like receptor 8 agonisté   genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Východisko. Dendritické buňky přestavují hlavní buňky, které zahajují imunitní reakci. Podílejí se na rozlišování cizího a vlastního a signálů nebezpečí, které pro organizmus představují škodliviny vnější, ale i vnitřní. Dendritické buňky také přispívají k udržování tolerance vůči vlastním tkáním. Glukokortikoidy jsou používány jako imunosupresiva a protizánětlivé léky a v transplantační medicíně k potlačení rejekce. Působení glukokortikoidů bylo zkoumáno zejména u monocytů a lymfocytů, ale jen ojedinělé studie byly zaměřeny na ovlivnění dendritických buněk glukokortikoidy. V naší studii jsme zkoumali vliv glukokortikoidů na diferenciaci a maturaci dendritických buněk in vitro a na ovlivnění subpopulací dendritických buněk in vivo po vysokodávkované kortikoterapii. Metody a výsledky. Na in vitro modelu (dendritické buňky vypěstované z periferních monocytů) jsme zjistili, že glukokortikoidy v koncentraci vyšší než 10-6Mindukují apoptózu dendritických buněk. V koncentracích nižších pak glukokortikoidy ovlivňují jak proces diferenciace, tak maturace dendritických buněk. Po podání Solumedrolu v bolusové dávce 1000 mg dochází in vivo během jednoho dne k praktickému vymizení plazmacytoidních dendritických buněk a výraznému snížení myeloidních dendritických buněk. Závěry. Tato studie prokazuje hluboký vliv kortikoidů na zahájení imunitní reakce, na funkci dendritických buněk. Dysfunkce dendritických buněk pod vlivem kortikoidů může být žádoucí ve smyslu potlačení patologické imunitní reakce, pro niž jsou kortikoidy indikovány, ale zároveň vysvětluje sklon ke zvýšené náchylnosti k infekcím u pacientů léčených kortikoidy.

Background. Dendritic cells represent the most effective antigen presenting cells and they are the only cell type capable of initiating the primary immune response. They use several sets of germ-line encoded receptors to differentiate between self and non-self and to detect the presence of danger signals. Danger signals are mainly represented by microbial pathogens but it can be also a necrotic or malignant cell. At various stages of their lifecycle dendritic cells play a key role in maintaining the peripheral tolerance towards self-antigens and in the initiation of an effective immune response. Glucocorticoids have been widely used in the treatment of autoimmune or inflammatory disorders and their immunosuppressive effect has been mainly attributed to the inhibition of lymphocytes functions. Methods and Results. In this study, we discuss the effects of glucocorticoids on in vitro generated myeloid dendritic cells and on peripheral blood myeloid and plasmacytoid dendritic cells subsets. Conclusions. Experimental results point to the profound suppressive effect of glucocorticoids on the antigen presenting functions of dendritic cells and to contribute to better understanding of glucocorticoids -mediated immunosuppressive effect.

• MeSH
• apoptóza MeSH
• buněčná diferenciace MeSH
• buněčná imunita účinky záření   MeSH
• dendritické buňky imunologie   účinky léků   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• glukokortikoidy farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunosupresivní léčba MeSH
• kultivační média MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• techniky in vitro MeSH

Toll-like receptors (TLR) are key components of innate immune system. As TLR activation could induce potentially harmful inflammatory response, activation of TLR signaling pathways has to be under tight control. Besides other control mechanisms, an inhibitory function of murine TLR4 splice variants was recently demonstrated. In this study we investigated expression of four TLR4 splice variants in human antigen presenting cells (APC). Furthermore, we studied modification in TLR4 splice variants expression in APC in cystic fibrosis (CF) patients chronically infected by Gram-negative bacteria. We developed a novel reliable real-time PCR detection system that allowed monitoring of individual TLR4 splice variants expression. In APC from healthy donors we detected a characteristic transient increase of two out of four splice variants after lipopolysaccharide (LPS) stimulation. Similarly to murine TLR4, one of these variants, NM 003266, might translate to a potentially inhibitory protein. In contrast to controls, CF monocytes had significantly changed LPS-induced expression of TLR4 gene and its variants including reduced ability to up-regulate the expression of the potentially inhibitory variant upon stimulation. In accordance with this observation, monocytes from CF patients produced significantly more tumor necrosis factor after LPS stimulation than healthy controls. Our results thus describe the kinetics of TLR4 splicing variants expression after LPS stimulation and indicate a possible alteration of its regulation in CF patients.

• MeSH
• alternativní sestřih MeSH
• antigen prezentující buňky chemie   imunologie   MeSH
• cystická fibróza imunologie   MeSH
• dendritické buňky imunologie   MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• lipopolysacharidy imunologie   MeSH
• messenger RNA analýza   MeSH
• monocyty imunologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí metody   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• TNF-alfa biosyntéza   MeSH
• toll-like receptor 4 biosyntéza   genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

ISG20L2, a 3' to 5' exoribonuclease previously associated with ribosome biogenesis, is identified here in activated T cells as an enzyme with a preferential affinity for uridylated miRNA substrates. This enzyme is upregulated in T lymphocytes upon TCR and IFN type I stimulation and appears to be involved in regulating T cell function. ISG20L2 silencing leads to an increased basal expression of CD69 and induces greater IL2 secretion. However, ISG20L2 absence impairs CD25 upregulation, CD3 synaptic accumulation and MTOC translocation towards the antigen-presenting cell during immune synapsis. Remarkably, ISG20L2 controls the expression of immunoregulatory molecules, such as AHR, NKG2D, CTLA-4, CD137, TIM-3, PD-L1 or PD-1, which show increased levels in ISG20L2 knockout T cells. The dysregulation observed in these key molecules for T cell responses support a role for this exonuclease as a novel RNA-based regulator of T cell function.

• MeSH
• aktivace lymfocytů * MeSH
• antigen prezentující buňky MeSH
• endonukleasy MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The fetus is thought to be protected from exposure to foreign antigens, yet CD45RO+ T cells reside in the fetal intestine. Here we combined functional assays with mass cytometry, single-cell RNA sequencing and high-throughput T cell antigen receptor (TCR) sequencing to characterize the CD4+ T cell compartment in the human fetal intestine. We identified 22 CD4+ T cell clusters, including naive-like, regulatory-like and memory-like subpopulations, which were confirmed and further characterized at the transcriptional level. Memory-like CD4+ T cells had high expression of Ki-67, indicative of cell division, and CD5, a surrogate marker of TCR avidity, and produced the cytokines IFN-γ and IL-2. Pathway analysis revealed a differentiation trajectory associated with cellular activation and proinflammatory effector functions, and TCR repertoire analysis indicated clonal expansions, distinct repertoire characteristics and interconnections between subpopulations of memory-like CD4+ T cells. Imaging mass cytometry indicated that memory-like CD4+ T cells colocalized with antigen-presenting cells. Collectively, these results provide evidence for the generation of memory-like CD4+ T cells in the human fetal intestine that is consistent with exposure to foreign antigens.

• MeSH
• antigen Ki-67 genetika   imunologie   metabolismus   MeSH
• antigen prezentující buňky cytologie   imunologie   metabolismus   MeSH
• antigeny CD5 genetika   imunologie   metabolismus   MeSH
• CD4-pozitivní T-lymfocyty cytologie   imunologie   metabolismus   MeSH
• imunofenotypizace MeSH
• imunologická paměť genetika   imunologie   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• plod cytologie   imunologie   metabolismus   MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• stanovení celkové genové exprese metody   MeSH
• střeva cytologie   embryologie   imunologie   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• vývojová regulace genové exprese imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Agamaglobulinemie vázaná na chromozom X (XLA) je způsobena mutacemi v genu, který kóduje Brutonovu tyrosin kinázu (Btk). Btk hr aje důležitou roli ve vývoji a diferenciaci B lymfocytů v kostní dřeni, a porucha funkce Btk vede tedy k deficitu B lymfocytů v per iferní krvi. Kromě klíčové role Btk pro vývoj B lymfocytů je tento enzym exprimován i v dalších buněčných populacích včetně myeloidních buněk. A p rávě funkce Btk v myeloidních buňkách není v současné době zcela objasněna. Na základě recentních prací, které naznačují, že Btk hraje roli v signalizaci přes Toll-like receptory (TLR), jsme v této práci studovali expresi a funkci TLR v dendritických buňkách pacientů s XLA. Prokáz ali jsme, že absence Btk neovlivňuje počet cirkulujících dendritických buněk. Dendritické buňky pacientů s XLA mají podobnou expresi TLR jak o DC zdravých dárců a stimulace specifickými agonisty TLR-1/2, TLR-2/6, TLR-3, TLR-4 a TLR-5 vede ke změnám fenotypu a funkčním změn ám srovnatelným se zdravými dárci. Důležitým zjištěním je, že jsm e u pacientů s XLA nalezli výrazný defekt v produkci IL-6 a TNF-α po stimulaci TLR-8 jednovláknovou RNA. Identifikace narušené signalizace přes TLR -8 je velmi zajímavá ve vztahu ke klinické prezentaci pacie ntů s XLA. Ačkoli pravidelná substituce imunoglobuliny zabezpečí dostateč né hladiny cirkulujících protilátek, pacienti s XLA často trpí tě žkými infekcemi enteroviry. Nedostatečná reaktivita na virovou jednovláknovou RNA zřejmě přispívá k vysoké náchylnosti pacientů s XLA k těmto v irům.

The critical role of Bruton's tyrosine kinase (Btk) in B-cells has been documented by the block of B-cell development in X-link ed agammaglobuli- nemia (XLA). Less is known about Btk function in myeloid cells. Several pieces of evidence indicate that Btk is a component of Toll-like receptors (TLRs) signaling. We analyzed whether Btk deficiency in XLA is associ ated with an impaired dendritic cells (DCs) compartment or defective TLR signaling. We analyzed the expression of TLRs 1-9 on myeloid DCs generated from XLA patients, and evaluated their response to activation by specific TLRs agonists. We show that XLA patients have normal numbers of circulating DCs. Btk deficient DCs have no defect i n response to stimulation of TLRs 1/2, 2/6, 3, 4 and 5, but display a profound impairment of IL-6 and TNF-α production in response to stimula tion by TLR-8 cognate agonist, ssRNA. These findings may provide an explanation for the susceptibility to enteroviral infections in XLA patie nts.

• MeSH
• agamaglobulinemie etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• dendritické buňky imunologie   patologie   MeSH
• enterovirové infekce genetika   imunologie   krev   MeSH
• financování organizované MeSH
• genetické nemoci vázané na chromozom X etiologie   genetika   imunologie   MeSH
• interleukin-6 genetika   imunologie   krev   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   imunologie   MeSH
• RNA genetika   imunologie   izolace a purifikace   MeSH
• TNF-alfa genetika   imunologie   krev   MeSH
• toll-like receptory genetika   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH