Dědičná příčina, zárodečná mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2, je zodpovědná za 3-5 % neselektovaných nádorů prsu a 15-20 % nádorů vaječníků. Nosičky těchto mutací mají významně zvýšené riziko nádorů prsu, vaječníků a vejcovodů, ale i jiných solidních nádorů. Preventivní péče o zdravé nosičky mutací by měla být poskytována v rámci komplexních onkologických a gynekologických center. Ženy nosičky mutace by měly být sledovány od 25 let onkologem v půlročních intervalech, s použitím ultrasonografie (US) a magnetické rezonance (MR) prsů, od 30 do 65 let s využitím mamografie a MR, později s užitím US a mamografie. Preventivní bilaterální mastektomie jsou vhodnou možností k redukci až 85% celoživotního rizika onemocnění na riziko 1-5 %. Profylaktická adnexektomie je nutná k redukci rizika nádorů vaječníků a vejcovodů, které jsou i v případě pravidelného sledování v půlročních intervalech včetně vaginální ultrasonografie téměř vždy zachyceny v pozdním stadiu s nemožností vyléčení. Vysvětlení všech přínosů preventivních operací a konzultace jejich možností je nezbytnou součástí preventivního sledování nosiček.

Hereditary cause, inherited mutation in BRCA1 or BRCA2 genes, is responsible for 3-5% of unselected breast cancer cases and 15-20% of ovarian cancer cases. The carriers of these mutations have many times increased risk of breast, ovarian cancer, but also the risks of other solid tumors. Preventive care should be offered through comprehensive oncology and gynecology centers. Women carriers of mutations should be seen from age of 25 by oncologist every 6 month with ultrasound and MRI of breasts, from 30-65 with mammography and MRI, followed by ultrasound and mammography itself. Prophylactic bilateral mastectomy decreases the risk of breast cancer from 85% of lifetime risk to only 1-5%. Prophylactic oophorectomy is necessary for the reduction of risk of ovarian cancer, since no preventive care is effective for early detection of ovarian cancer. Explaining all these preventive procedures, their importance for cancer risk reduction, is important part of specialized preventive care.

• Keywords
• profylaktická adnexektomie,
• MeSH
• Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome * prevention & control   MeSH
• Long-Term Care MeSH
• Genetic Testing MeSH
• Genes, BRCA1 MeSH
• Genes, BRCA2 MeSH
• Comprehensive Health Care MeSH
• Humans MeSH
• Mutation MeSH
• Ovariectomy MeSH
• Prophylactic Mastectomy MeSH
• Prophylactic Surgical Procedures MeSH
• BRCA1 Protein genetics   MeSH
• BRCA2 Protein genetics   MeSH
• Preventive Health Services MeSH
• Tertiary Prevention MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Female MeSH

Východiska: BRCA1 kóduje nádorově supresorový protein, který je zapojen do DNA oprav. Na základě role jednonukleotidových polymorfizmů (SNPs) v modifikaci genové exprese a funkce a existence některých SNP v 3'- nepřekládané oblasti genu BRCA1 se schopností změny vazebných míst pro miRNA bylo publikováno několik asociačních studií za účelem zjištění významu SNP v oblasti genu BRCA1 ve srovnání s rizikem nádoru prsu (BC). Tato studie se zaměřila na zjištění vztahu mezi SNP v BRCA1 a BC při použití metaanalýzy. Cíl: Provést metaanalýzu ze studií, které se zaměřily na asociaci mezi BRCA1 polymorfizmy rs11655505, rs1799966, rs3737559, rs1799950, rs799917 a rs16941 a BC. Sloučené poměry pravděpodobnosti a intervaly spolehlivosti na hladině 95 % byly měřeny za použití pevného a náhodného modelu za účelem definovat souvislost mezi těmito polymorfizmy a rizikem BC. Závěr: U žádného z těchto polymorfizmů nebylo nalezeno žádné významné spojení v alelických, homozygotních, dominantních nebo recesivních modelech s rizikem BC. Celkově naše studie naznačuje, že zmíněné polymorfizmy nejsou spojeny s rizikem BC. Nicméně naše studie nevylučovala ani možný přínos jiných SNP v tomto genu v BC ani významný přínos více variant v rámci tohoto genu při určování rizik BC.

Background: BRCA1 codes for a tumor suppressor protein involved in DNA repair. Based on the role of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the modification of gene expression and function and the existence of certain SNPs within 3'-untranslated region of BRCA1 with the ability to change binding sites for mirRNAs, several association studies have been designed to explore the significance of SNPs within BRCA1 gene in conferring breast cancer (BC) risk. This study aims to assess the relationship between BRCA1 SNPs and BC using meta-analysis. Aim: To conduct a meta-analysis for retrieving case-control studies on the associations between the rs11655505, rs1799966, rs3737559, rs1799950, rs799917 and rs16941 BRCA1 polymorphisms and BC. The pooled odds ratios and its 95% confidence intervals were measured using fixed and random model to define the association between these polymorphisms and BC risk. Conclusion: No significant association was found for any of these polymorphisms and BC risk in the allelic, homozygote, dominant or recessive models. Overall, our study implies that the mentioned polymorphisms are not associated with BC risk. However, our study did not exclude the possible contribution of other SNPs within this gene in BC nor substantial contribution of multiple variants within this gene in conferring BC risk.

• MeSH
• Genes, BRCA1 MeSH
• Polymorphism, Single Nucleotide MeSH
• Clinical Studies as Topic MeSH
• Humans MeSH
• Meta-Analysis as Topic MeSH
• Breast Neoplasms * etiology   genetics   MeSH
• Risk Factors MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Female MeSH

Triple negativní karcinom prsu tvoří přibližně 15-20 % všech karcinomů prsu a vyznačuje se ztrátou exprese a-estrogenových, progesteronových a HER2 receptorů, převážně s nízkou diferenciací. Většina z triple negativních karcinomů prsu patří do basal-like podskupiny. Častěji se vyskytuje u mladších žen a bývá spjat s výskytem dědičných nebo sporadických forem karcinomu prsu způsobeným patogenní mutací v genu BRCA1, vzácněji i BRCA2 či jinou genetickou vadou vedoucí k HR-deficitním nádorům.

Triple negative breast carcinoma accounts for approximately 15-20 % of all breast carcinoma and is characterized by loss of expression of a-estrogen, progesterone and HER2 receptors, predominantly low differentiation, mostly in the basal form of the subgroup. They are more common in younger women and are associated with the occurrence of hereditary or sporadic forms of breast cancer caused by a pathogenic mutation in the BRCA1 and BRCA2 gene or another genetic disorder leading to HR-deficient tumors.

• Keywords
• olaparib,
• MeSH
• Antineoplastic Agents MeSH
• Phthalazines therapeutic use   MeSH
• Genes, BRCA1 * MeSH
• Genes, BRCA2 * MeSH
• Homologous Recombination MeSH
• Carboplatin therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• Biomarkers, Tumor genetics   MeSH
• Neoadjuvant Therapy MeSH
• Organoplatinum Compounds therapeutic use   MeSH
• Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors pharmacology   therapeutic use   MeSH
• Piperazines therapeutic use   MeSH
• BRCA1 Protein genetics   MeSH
• BRCA2 Protein genetics   MeSH
• Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols therapeutic use   MeSH
• Triple Negative Breast Neoplasms * drug therapy   genetics   pathology   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Female MeSH

Analýza četnosti a způsobu inaktivace tumorsupresorových genů BRCA1, BRCA2 a p53 u sporadického epiteliálního karcinomu vaječníků. Typ studie: Původní práce. Název a sídlo pracoviště: Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha. Materiál a metodika: Analýza ztráty heterozygozity (LOH), ztráty exprese a přítomnosti somatických mutací byla zpracována na templátu genomické DNA a celkové buněčné RNA získaných z čerstvě zmražených nádorů a periferní krve. Výsledky: LOH v alespoň jedné oblasti byl nalezen u 60 % nádorů. Většina alterací se nevyskytovala solitárně, ale ve spojení s delecí dalších oblastí. Závěr: Naše studie potvrdila vysokou četnost somatických alterací genů BRCA1 a BRCA2 u sporadického epiteliálního karcinomu vaječníků.

To analyze loss of heterozygosity (LOH), loss of expression and somatic mutations of BRCA1, BRCA2 and p53 genes in sporadic epithelial ovarian cancer samples. Design: Original paper. Setting: Oncogynecologic center, Clinic of Obstetrics and gynecology, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague and General Teaching Hospital, Prague. Material and methods: We used genomic DNA and total RNA from peripheral blood and fresh frozen tumor as a template for LOH, loss-of-expression and mutation analyses. Results: LOH in at least one region was found in 60% of tumors. Majority of these alterations occurred not solely, but in conjunction with other region deletions. Conclusion: Our study confirms high frequency of somatic alteration of BRCA1, BRCA2 and p53 genes in sporadic epithelial ovarian cancer.

• MeSH
• Gene Expression MeSH
• Genes, p53 genetics   MeSH
• Carcinoma genetics   MeSH
• Humans MeSH
• Mutation MeSH
• Ovarian Neoplasms genetics   MeSH
• BRCA1 Protein genetics   MeSH
• BRCA2 Protein genetics   MeSH
• Gene Silencing MeSH
• Loss of Heterozygosity MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Female MeSH

• MeSH
• Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome * genetics   prevention & control   MeSH
• Genetic Predisposition to Disease MeSH
• Genetic Counseling * MeSH
• Genetic Testing * MeSH
• Genes, BRCA1 MeSH
• Genes, BRCA2 MeSH
• Humans MeSH
• BRCA1 Protein genetics   MeSH
• BRCA2 Protein genetics   MeSH
• Patient Selection MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Female MeSH
• Publication type
• Practice Guideline MeSH

Článek se zabývá problematikou péče o nosičky mutací genů BRCA1 a BRCA2, tedy žen s dědičnou dispozicí ke vzniku karcinomu prsu a vaječníků, z hlediska gynekologa, shrnuje doporučení k dispenzarizaci a k provádění preventivních chirurgických zákroků – adnexektomie s hysterektomií. Je zdůrazněn význam péče o nositelky mutací genů BRCA1,2 s ohledem na závažnost zejména ovariálního karcinomu. Článek upozorňuje na skutečnost, že dle indikačních kritérií modifikovaných dle NCCN v roce 2015 a schválených Společností lékařské genetiky a genomiky ČLS JEP je indikováno genetické testování pro všechny ženy s karcinomem ovarií bez věkové a histologické limitace.

The article deals with the issue of care for BRCA1 and BRCA2 gene carriers, it means women with hereditary disposition for breastand ovarian cancer, from the gynecologist's point of view, and summarizes the recommendations for the dispensarization andthe implementation of preventive surgical procedures – adnexectomy with hysterectomy. The importance of caring for BRCA1,2gene mutations is emphasized with regard to the severity of ovarian carcinoma. The article draws attention to the fact that, accordingto the NCCN-modified indication criteria from 2015 and approved by the Society of Medical Genetics and Genomics ofthe ČLS JEP, genetic testing for all women with ovarian carcinoma without age and histological limitation is indicated to providedata for targeted cancer treatment using the inhibitors of PARP-poly (ADP-ribose) polymerase and to increase the detection ofmutations in affected families.

• MeSH
• Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome * genetics   blood   MeSH
• Genes, BRCA1 MeSH
• Genes, BRCA2 MeSH
• Mutation MeSH
• BRCA1 Protein blood   MeSH
• BRCA2 Protein genetics   MeSH
• Tertiary Prevention methods   organization & administration   MeSH

BACKGROUND: The breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 encodes a multifunctional tumor suppressor protein BRCA1, which is involved in regulating cellular processes such as cell cycle, transcription, DNA repair, DNA damage response and chromatin remodeling. BRCA1 protein, located primarily in cell nuclei, interacts with multiple proteins and various DNA targets. It has been demonstrated that BRCA1 protein binds to damaged DNA and plays a role in the transcriptional regulation of downstream target genes. As a key protein in the repair of DNA double-strand breaks, the BRCA1-DNA binding properties, however, have not been reported in detail. RESULTS: In this study, we provided detailed analyses of BRCA1 protein (DNA-binding domain, amino acid residues 444-1057) binding to topologically constrained non-B DNA structures (e.g. cruciform, triplex and quadruplex). Using electrophoretic retardation assay, atomic force microscopy and DNA binding competition assay, we showed the greatest preference of the BRCA1 DNA-binding domain to cruciform structure, followed by DNA quadruplex, with the weakest affinity to double stranded B-DNA and single stranded DNA. While preference of the BRCA1 protein to cruciform structures has been reported previously, our observations demonstrated for the first time a preferential binding of the BRCA1 protein also to triplex and quadruplex DNAs, including its visualization by atomic force microscopy. CONCLUSIONS: Our discovery highlights a direct BRCA1 protein interaction with DNA. When compared to double stranded DNA, such a strong preference of the BRCA1 protein to cruciform and quadruplex structures suggests its importance in biology and may thus shed insight into the role of these interactions in cell regulation and maintenance.

• MeSH
• DNA, B-Form chemistry   metabolism   MeSH
• Nucleic Acid Conformation MeSH
• Humans MeSH
• BRCA1 Protein chemistry   metabolism   MeSH
• Protein Domains MeSH
• Protein Binding MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH

Rozvoj cílené biologické léčby nádorových onemocnění je spojen s vyhledáváním markerů umožňujících predikovat odpověď na příslušný lék. V poslední době se zájem soustředí na karcinomy ovaria a novou terapii inhibitory proteinů poly(ADP-ribose)polymerázy (PARP), jaderných enzymů podílejících se na opravě jednovláknových zlomů DNA. Největší prospěch z podávání PARP inhibitoru mají pacientky s patogenní či potenciálně patogenní zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA1 a BRCA2, genů zodpovědných za reparaci dvouvláknových zlomů DNA. V genech BRCA 1/2 je popsáno široké spektrum mutací od jednobodových záměn až po rozsáhlé delece, zahrnující někdy i několik exonů. Na rozdíl od testování zárodečných mutací, jež je již mnoho let prováděno na pracovištích lékařské genetiky, somatické mutace doposud testovány nebyly. Detekce mutací BRCA1 a BRCA 2 v nádoru se výrazně liší od diagnostiky germinálních mutací, ve srovnání s analýzou vzorků DNA z krve naráží na problémy vyplývající zejména z nerovnoměrného zastoupení nádorových buněk ve tkáni, heterogenity s přítomností více klonů nádorových buněk a infiltrace nenádorovými elementy, stejně tak jako na obtíže spojené s různě bohatou frakcí apoptotických a nekrotických buněk, které snižují průměrnou kvalitu izolované DNA. Z hlediska vyšetřovacích metodik se díky své komplexitě, rychlosti implementace do rutinního provozu a citlivosti detekce pro účely diagnostiky mutací BRCA 1/2 jeví jako nejvýhodnější metoda NGS. Při zavádění do rutinní laboratorní praxe musí být primárně kladen důraz na zajištění systému kontroly kvality. Vzhledem k velké pravděpodobnosti nálezu dosud nereportovaných změn v genech BRCA 1/2 by také bylo velmi výhodné vytvořit sdílenou databázi nalezených somatických variant v rámci ČR.

Development of targeted cancer therapy is accompanied by a search for markers allowing prediction of response to the particular treatment. Recently, the interest is focused, among other neoplasms, also on the therapy of ovarian cancer using new inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) proteins, nuclear enzymes involved in the repair of single-stranded DNA breaks. The greatest benefit from the administration of PARP inhibitors have patients with a deleterious or potentially deleterious germ-line or somatic mutation of BRCA1 or BRCA2, two genes responsible for repair of double stranded DNA breaks. There has been described a wide spectrum of mutations of BRCA 1/2, from point substitutions to large deletions, including sometimes even several exons of the gene. Unlike the testing of germ-line mutations provided for many years by the medical geneticists, somatic mutations in the tumor tissue have not been routinely tested so far. Detection of BRCA1/2 mutations in the tumor is significantly different from testing of germ-line mutations. In comparison with the analysis of DNA isolated from blood samples, testing of DNA isolated from the FFPE tissue encounters challenges based on heterogeneous representation of tumor cells in the tissue samples, on the presence of multiple neoplastic clones and on the infiltration of tissue by the non-neoplastic elements, as well as difficulties caused by variable proportion of apoptotic and necrotic cells deteriorating the overall quality of isolated DNA. Regarding the testing methods, NGS appears to be the optimal choice because of its complexity, speed of implementation into routine diagnostics as well as sensitivity for detection of a BRCA 1/2 mutations. When introduced into everyday laboratory practice, the functioning quality control system is of utmost importance. Provided there is a high probability of detection of the so far unreported variations in BRCA 1/2 genes, an introduction of a shared database of somatic variants diagnosed in the Czech Republic would be of enormous benefit.

• MeSH
• Biological Therapy MeSH
• DNA analysis   genetics   MeSH
• Genes, BRCA1 * physiology   MeSH
• Genes, BRCA2 * physiology   MeSH
• Clinical Trials, Phase II as Topic MeSH
• Humans MeSH
• Mutation * genetics   MeSH
• Ovarian Neoplasms genetics   pathology   MeSH
• Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Sequence Analysis, DNA methods   utilization   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

Východiska: Patogenní mutace v genech BRCA1 a BRCA2 jsou majoritní příčinou dědičné dominantní predispozice ke vzniku nádoru prsu a vaječníku. Interpretace molekulárně-genetických nálezů vždy závisí na dostupných informacích v době uzavření laboratorní zprávy. Cílem této studie byla revize klasifikace všech výsledků testování BRCA genů v Masarykově onkologickém ústavu (MOÚ). Soubor pacientů a metody: Pacienti ze 7 400 rodin s podezřením na dědičnou predispozici ke vzniku nádorů prsu a/nebo vaječníků byli v MOÚ vyšetřeni v období let 1999 až první poloviny 2018. Vyšetření genů BRCA bylo vždy indikováno klinickým genetikem. V průběhu 20 let laboratorní praxe byly použity různé metody - počínaje vyšetřením cíleným na detekci zkrácené délky proteinu a heteroduplexní analýzu přes vysokorozlišovací analýzu křivek tání a Sangerovo sekvenování až po masivní paralelní sekvenování. Výsledky: Mutační analýza vedla k odhalení dědičné predispozice k nádoru prsu/ovaria u 20,5 % rodin. Vysoce riziková zárodečná mutace byla detekována u 1 021 rodin v genu BRCA1 a u 497 rodin v genu BRCA2. Bylo zachyceno široké spektrum patogenních a pravděpodobně patogenních unikátních mutací v obou genech - 124 různých mutací v genu BRCA1 a 123 různých mutací v genu BRCA2. Jako benigní nebo pravděpodobně benigní bylo klasifikováno 96 unikátních variant v genu BRCA1 a 126 variant v genu BRCA2. Zbývajících 82 vzácných unikátních variant zůstalo klasifikováno jako "nejasného významu" především z důvodu ojedinělého výskytu a nedostatku podkladů pro jejich zařazení do ostatních skupin. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách dle typu mutace/varianty vč. podkladů pro jejich klasifikaci. Závěr: Co nejpřesnější klinická klasifikace variant identifikovaných v BRCA genech má dopad na genetické poradenství a následnou klinickou péči. V této studii uvádíme přehled frekvencí BRCA mutací detekovaných v našem regionu, retrospektivní hodnocení a případně reklasifikaci u některých dříve reportovaných variant ve světle nedávných zjištění.

Background: Deleterious mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes account for a considerable proportion of dominantly inherited breast and ovarian cancer susceptibility. The laboratory interpretation has always been dependent on the information available at the time of the report conclusion. The aim of this study has been to review the results from the BRCA testing at Masaryk Memorial Cancer Institute (MMCI). Patients and methods: Patients with suspected hereditary predisposition to breast/ovarian cancer, belonging to 7,400 families, were referred by genetic counsellors for BRCA1 and BRCA2 mutation testing at the MMCI from 1999 to the beginning of 2018. Various methods have been used over 20 years of laboratory practice - starting with the Protein Truncation Test and Heteroduplex Analysis via the High Resolution Melting analysis and Sanger sequencing up to Next Generation Sequencing. Results: BRCA1 and BRCA2 mutation screening resulted in the identification of 1,021 families with a germline high-risk BRCA1 mutation and 497 families carrying a high-risk BRCA2 mutation, representing a mutation detection rate of 20.5%. A broad spectrum of unique mutations classified as pathogenic or likely pathogenic has been detected in both genes - 124 in the BRCA1 and 123 in the BRCA2 gene. Other sequence variants (96 unique variants in the BRCA1 and 126 in the BRCA2 gene) have been revised and classified as benign or likely benign. The other 82 unique variants remain classified as of uncertain significance mainly due to a lack of information for inclusion in other groups. All the results are summarised in the tables, including the reasons for their classification. Conclusion: The clinical classification of rare sequence variants identified in the high-risk breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 is essential for appropriate genetic counselling. Here we present an overview of BRCA mutation frequencies in our region and the retrospective evaluation and eventually reclassification of previously reported rare variants in light of recent findings.

• MeSH
• Genetic Testing methods   MeSH
• Genes, BRCA1 MeSH
• Genes, BRCA2 MeSH
• Clinical Studies as Topic MeSH
• Humans MeSH
• Mutation MeSH
• Breast Neoplasms * genetics   prevention & control   MeSH
• Ovarian Neoplasms * genetics   prevention & control   MeSH
• Germ-Line Mutation MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Female MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH

PURPOSE: Germline genetic testing for BRCA1 and BRCA2 variants has been a part of clinical practice for >2 decades. However, no studies have compared the cancer risks associated with missense pathogenic variants (PVs) with those associated with protein truncating (PTC) variants. METHODS: We collected 582 informative pedigrees segregating 1 of 28 missense PVs in BRCA1 and 153 pedigrees segregating 1 of 12 missense PVs in BRCA2. We analyzed 324 pedigrees with PTC variants in BRCA1 and 214 pedigrees with PTC variants in BRCA2. Cancer risks were estimated using modified segregation analysis. RESULTS: Estimated breast cancer risks were markedly lower for women aged >50 years carrying BRCA1 missense PVs than for the women carrying BRCA1 PTC variants (hazard ratio [HR] = 3.9 [2.4-6.2] for PVs vs 12.8 [5.7-28.7] for PTC variants; P = .01), particularly for missense PVs in the BRCA1 C-terminal domain (HR = 2.8 [1.4-5.6]; P = .005). In case of BRCA2, for women aged >50 years, the HR was 3.9 (2.0-7.2) for those heterozygous for missense PVs compared with 7.0 (3.3-14.7) for those harboring PTC variants. BRCA1 p.[Cys64Arg] and BRCA2 p.[Trp2626Cys] were associated with particularly low risks of breast cancer compared with other PVs. CONCLUSION: These results have important implications for the counseling of at-risk women who harbor missense PVs in the BRCA1/2 genes.

• MeSH
• Genetic Predisposition to Disease MeSH
• Genetic Testing methods   MeSH
• Genes, BRCA1 MeSH
• Genes, BRCA2 MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Breast Neoplasms * genetics   pathology   MeSH
• Ovarian Neoplasms * genetics   MeSH
• BRCA1 Protein genetics   MeSH
• BRCA2 Protein genetics   MeSH
• Germ-Line Mutation genetics   MeSH
• Check Tag
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Female MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH