Pacientce s primárně pokročilým karcinomem vaječníků, u níž nebylo možno ani přes extenzivní chirurgický výkon dosáhnout nulového pooperačního rezidua nádoru, a která tak spadá do kategorie žen s vysokým rizikem relapsu onemocnění, byla v rámci adjuvantní léčby nabídnuta aplikace nejen standardní cílené léčby (bevacizumabu), ale s ohledem na molekulární vyšetření nádoru i výsledek germinálního testování i aplikace udržovací léčby inhibitorem poly (adenosin difosfát-ribóza) polymerázy (PARP) olaparibem. Léčba byla aplikována bez nežádoucích účinků nebo příhod. Rok od zahájení léčby pacientka žije s vynikající kvalitou života bez známek nádorového onemocnění.

A patient with primarily advanced ovarian cancer, in whom it was not possible to achieve zero postoperative tumor residue despite extensive surgery and who therefore falls into the category of women at high risk of disease relapse, was offered not only standard targeted therapy (bevacizumab) as part of adjuvant treatment, but also, based on molecular tumor testing and germline testing results, maintenance treatment with the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib. The treatment was administered without adverse effects or incidents. One year after the start of treatment, the patient is living with an excellent quality of life and no signs of cancer.

BACKGROUND: The open-label, single-arm, multicentre ORZORA trial (NCT02476968) evaluated maintenance olaparib in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSR OC) with a germline (g) or somatic (s) BRCA1 and/or BRCA2 mutation (BRCAm) or a non-BRCA homologous recombination repair mutation (non-BRCA HRRm). METHODS: Patients were in response to platinum-based chemotherapy after ≥2 prior lines of treatment and underwent prospective central screening for tumour BRCA status, then central gBRCAm testing to determine sBRCAm or gBRCAm status. An exploratory cohort evaluated non-BRCA HRRm in 13 predefined genes. Patients received olaparib 400 mg (capsules) twice daily until investigator-assessed disease progression. Secondary endpoints included overall survival (OS) and safety. RESULTS: 177 patients received olaparib. At the final data cutoff (25 June 2021), median OS from study enrolment was 46.8 (95% confidence interval [CI] 37.9-54.4), 43.2 (31.7-NC [not calculated]), 47.4 (37.9-NC) and 44.9 (28.9-NC) months in the BRCAm, sBRCAm, gBRCAm and non-BRCA HRRm cohorts, respectively. No new safety signals were identified. CONCLUSION: Maintenance olaparib showed consistent clinical activity in the BRCAm and sBRCAm cohorts; exploratory analysis suggested similar activity in the non-BRCA HRRm cohort. These findings highlight that patients with PSR OC, beyond those with gBRCAm, may benefit from maintenance olaparib.

• MeSH
• dospělí MeSH
• ftalaziny * aplikace a dávkování   terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru * farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• PARP inhibitory * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny * aplikace a dávkování   terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• protein BRCA1 * genetika   MeSH
• protein BRCA2 * genetika   MeSH
• rekombinační oprava DNA genetika   MeSH
• senioři MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze IV MeSH
• multicentrická studie MeSH

Multidisciplinary molecular tumor boards (MTB) are already well established in many comprehensive cancer centers and play an important role in the individual treatment planning for cancer patients. Comprehensive genomic profiling of tumor tissue based on next-generation sequencing is currently performed for diagnostic and mainly predictive testing. If somatic genomic variants are identified, which are suspected to be pathogenic germline variants (PGVs), MTB propose genetic counseling and germline DNA testing. Commonly used comprehensive genomic profiling approaches of tumor tissue do not include a matched germline DNA control. Therefore, the detection of PGVs could be only predicted based on the content of tumor cells (CTC) in selected tumor area (%) and variant allele frequency score (%). For conclusion, the role of a medical geneticist is essential in these cases. The overall prevalence of PGVs in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and colorectal cancer (CRC) is approximately 10%. In this single-center study, we present 37 patients with PDAC and 48 patients with CRC who were presented at MTB and tested using the large combined DNA/RNA sequencing panel. Content of tumor cells and variant allele frequency scores were evaluated in all tested patients. In case of suspicion of PGV and no previous genetic testing based on the standard guidelines, genetic counseling was recommended regardless of age, sex, and family history. In the PDAC subgroup, five patients were recommended by MTB for genetic counseling based on suspicious genetic findings. Based on a medical geneticist's decision, germline DNA sequencing was performed in four of these cases, and all of them tested positive for PGV in the following genes: ATM, ATM, BRCA1, and BRCA2. In the CRC subgroup, no PGV was confirmed in the two patients genetically tested based on the MTB recommendations. Furthermore, we present data from our center's registry of patients with PDAC and CRC who underwent genetic counseling and germline DNA testing based on the standard screening criteria. Our data confirm that comprehensive genomic profiling of tumor tissue can identify patients with hereditary forms of PDAC, who could remain unidentified by standard screening for hereditary forms of cancer.

• MeSH
• dospělí MeSH
• duktální karcinom slinivky břišní genetika   diagnóza   MeSH
• genetické poradenství MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• genomika metody   MeSH
• kolorektální nádory * genetika   diagnóza   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory slinivky břišní * genetika   diagnóza   MeSH
• náhodný nález MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• zárodečné mutace * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Rare, germline loss-of-function variants in a handful of DNA repair genes are associated with epithelial ovarian cancer. The aim of this study was to evaluate the role of rare, coding, loss-of-function variants across the genome in epithelial ovarian cancer. We carried out a gene-by-gene burden test with various histotypes using data from 2573 non-mucinous cases and 13,923 controls. Twelve genes were associated at a False Discovery Rate of less than 0.1 of which seven were the known ovarian cancer susceptibility genes BRCA1, BRCA2, BRIP1, RAD51C, RAD51D, MSH6 and PALB2. The other five genes were OR2T35, HELB, MYO1A and GABRP which were associated with non-high-grade serous ovarian cancer and MIGA1 which was associated with high-grade serous ovarian cancer. Further support for the association of HELB association comes from the observation that loss-of-function variants in HELB are associated with age at natural menopause and Mendelian randomisation analysis shows an association between genetically predicted age at natural menopause and endometrioid ovarian cancer, but not high-grade serous ovarian cancer.

• MeSH
• dospělí MeSH
• epiteliální ovariální karcinom * genetika   patologie   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků * genetika   patologie   MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

INTRODUCTION: Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most prevalent cancers in kidney transplant recipients (KTR). The hereditary background of RCC in native kidneys has been determined, implicating its clinical importance. MATERIALS AND METHODS: This retrospective single-center pilot study aimed to identify a potential genetic predisposition to RCC of the transplanted kidney and outcome in KTR who underwent single kidney transplantation between January 2000 and December 2020 and manifested RCC of the transplanted kidney. Next-generation sequencing (NGS) based germline genetic analysis from peripheral blood-derived genomic DNA (gDNA) was performed in both the recipient and donor using a gene panel targeting 226 cancer predisposition genes. RESULTS: The calculated incidence of RCC of the transplanted kidney among 4146 KTR was 0.43%. In fifteen KTR and donors, NGS was performed. The mean KTR age at transplantation and the diagnosis of RCC was 50.3 years (median 54; 5-67 years) and 66 years (median 66; 24-79 years), respectively. The mean donor age at transplantation and graft age at RCC diagnosis was 39.7 years (median 42; 7-68 years) and 50.2 years (median 46; 20-83 years), respectively. The mean follow-up after RCC diagnosis was 47 months (median 39.1; 0-112 months). Papillary RCC was the most prevalent (n = 8), followed by clear cell RCC (n = 6) and unspecified RCC (n = 1). Thirteen RCCs were low-stage (pT1a/b) diseases, one was pT3, and one was of unknown stage. Most RCC was higher graded. No germline pathogenic cancer-predisposition variant was found in either KTR or donors except for several variants of uncertain significance. CONCLUSION: RCC of the transplanted kidney is very rare. Germline cancer-predisposition testing has identified several variants of uncertain significance, but no germline genetic predisposition to graft RCC in KTR. Further research is needed to assess the clinical relevance of genetic testing for cancer risk in KTR.

• MeSH
• dárci tkání MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• karcinom z renálních buněk * genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory ledvin * genetika   MeSH
• pilotní projekty MeSH
• předškolní dítě MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• transplantace ledvin * škodlivé účinky   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Monoallelic germline pathogenic variants (GPVs) in five Fanconi anemia (FA) genes (BRCA1/FANCS, BRCA2/FANCD1, PALB2/FANCN, BRIP1/FANCJ, and RAD51C/FANCO) confer an increased risk of breast (BC) and/or ovarian (OC) cancer, but the role of GPVs in 17 other FA genes remains unclear. METHODS: Here, we investigated the association of germline variants in FANCG/XRCC9 with BC and OC risk. RESULTS: The frequency of truncating GPVs in FANCG did not differ between BC (20/10,204; 0.20%) and OC (8/2966; 0.27%) patients compared to controls (6/3250; 0.18%). In addition, only one out of five tumor samples showed loss-of-heterozygosity of the wild-type FANCG allele. Finally, none of the nine functionally tested rare recurrent missense FANCG variants impaired DNA repair activities (FANCD2 monoubiquitination and FANCD2 foci formation) upon DNA damage, in contrast to all tested FANCG truncations. CONCLUSION: Our study suggests that heterozygous germline FANCG variants are unlikely to contribute to the development of BC or OC.

• MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * genetika   MeSH
• nádory vaječníků * genetika   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• protein FANCG * genetika   MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• zárodečné mutace * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Pacienti s dědičnými nádorovými syndromy tvoří významnou podskupinu onkologických nemocných. Časná identifikace příčinné mutace v některém z desítek národových predispozičních genů určuje léčbu u pacientů a nádorovou prevenci u asymptomatických nosičů. Diagnostika založená na sekvenování nové generace (NGS) umožňuje efektivní identifikaci příčinných mutací, avšak pouze u pacientů splňujících platná indikační kritéria genetického testování. Naše pilotní analýza však ukázala, že nosiči mutací v klinicky významných predispozičních genech pro vznik častých nádorů, jako je karcinom prsu nebo kolorekta, tvoří i přibližně 8-10% neindikovaných pacientů. Pro lepší charakterizaci nádorových fenotypů spojených s mutacemi v méně charakterizovaných středně penetrantních predispozičních genech provedeme NGS vyšetření nádorové predispozice u >2000 pacientů s karcinomem prsu nebo kolorekta, nesplňujících indikační kritéria. Jejich klinicko-patologické charakteristiky porovnáme s charakteristikami indikovaných pacientů, což umožní nastavení kritérií pro lepšení záchyt nosičů mutací.; Patients with hereditary cancer syndromes represent a clinically important subgroup of oncology patients. Early identification of pathogenic germline mutations in tens of clinically relevant cancer predisposition genes influences treatment strategies in cancer patients and determinate cancer prevention in asymptomatic carriers. Next-gene sequencing (NGS)-based diagnostics enable identification of mutation carriers in a time- and cost-effective manners. However, it is restricted to individuals fulfilling genetic testing criteria. In pilot analysis, we revealed presence of mutations in clinically relevant genes in 8-10% of breast/colorectal patients not indicated for routine genetic testing. We aim to perform NGS analysis of >2,000 breast/colorectal cancer patients not indicated for genetic testing to evaluate clinicopathological characteristics of mutations carriers. Comparison of these characteristics between mutation carriers in patients eligible and not eligible for genetic testing will enable us to optimize genetic testing criteria.

• Klíčová slova
• NGS, NGS, Colorectal cancer, breast cancer, karcinom prsu, indikační kritéria, indication criteria, dědičná predispozice, hereditary predisposition, karcinom kolokrekta, klinicky relevnatní nádorové predispoziční geny, clinically relevnat cancer predisposition genes,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Familiární onemocnění krvetvorby (FHD) jsou vzácnou a heterogenní skupinou onemocnění. Variabilní klinické projevy a prolínající se formy FHD zapříčiňují mnohy nesprávné stanovení diagnózy. Díky moderním genomickým přístupům (celoexomové sekvenování) dnes dokážeme vyřešit mnohé dosud neobjasněné případy. Nicméně u některých pacientů detekujeme jedinečnou a rodinně-specifickou genetickou variantu nejasného klinického významu (VUS). Cílem navrhované studie je vyhledávat zárodečné varianty u postižených rodin s FHD. Dále budeme zjišťovat funkční dopad identifikovaných VUS, abychom potvrdili jejich kauzalitu pomocí in vitro modelů (CRISPR/Cas9, mikroskopické a proteomické eseje). Na základě těchto zkušeností plánujeme zavést nový biomedicínský postup funkčního testování VUS do rutinní laboratorní praxe. Stanovení správné diagnózy u pacienta je zásadní i z důvodů určení rizika výskytu onkologických malignit, ke kterým některé zárodečné varianty predisponují. Očekáváme přímý dopad naší studie do translačního výzkumu hematopoézy, karcinogenézy a genové terapie.; Familial haematopoietic disorders (FHD) are a rare and heterogeneous group of disorders. Variable clinical expressivity and overlapping forms of FDH cause many misdiagnoses. Thanks to modern genomic approaches (whole exome sequencing), we are able to solve many previously unclear cases today. However, in some patients we detect a unique and family-specific gene variant of uncertain significance (VUS). The aim of the proposed study is to search for germline variants in affected families with FHD phenotype. Furthermore, we plan to investigate the functional impact of identified VUSs to verify their causality using in vitro models (CRISPR/Cas9, microscopic, and proteomic assays). Based on these experiences, we will introduce new biomedical pipeline for functional testing of VUSs into routine laboratory practice. Determining the correct diagnosis of a patient is also essential to define the risk of cancer, which some germline variants predispose. We expect a direct impact of our study in translational research of haematopoiesis, cancerogenesis and gene therapy.

• Klíčová slova
• variant of uncertain significance, funkční studie, functional studies, familiární poruchy krvetvorby, varianta nejasného klinického významu, whole exome sequencing, familial haematopoietic disorders, celoexomové sekvenování,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

UNLABELLED: Early recognition of hereditary urological cancers may influence diagnostic and therapeutic decision-making, and potentially alter the fate of patients and family members. Here, we introduce readers to the current knowledge on germline genetic testing and clinical practice in prostate, bladder, renal, and testicular carcinoma. Considering all urological cancer patients, routine inquiries about familial cancer history should become a standard practice in clinical settings. If suspicion arises, patients can opt for two avenues: referral to genetic counseling or undergoing genetic tests after consultation with the treating urologist. PATIENT SUMMARY: Tumors of the urogenital tract (prostate, kidney, bladder, and testes) can sometimes be related to genetic mutations that are present in all the cells of the body. Such mutations can be inherited and run in families. Therefore, it is relevant to obtain information on the incidence of all cancers in the family history. The information obtained may initiate genetic testing, leading to the identification of mutations that are related to cancer in the current or next generation. In addition, these mutations may offer alternative treatment options for patients.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Tato kazuistika představuje případ pacientky, která byla léčena pro pokročilý ovariální karcinom. Standardně podstoupila cytoredukční výkon (primary debulking surgery) následovaný šesti cykly kombinované chemoterapie na bázi platinového derivátu spolu s paklitaxelem. Protože u pacientky v rámci genetického vyšetření byla zjištěna germinální mutace v genu homologní rekombinace BRCA1, byla indikována udržovací neboli maintenance terapie olaparibem. Vzhledem k hematotoxicitě musela být počáteční dávka upravena, ale i na snížené dávce je pacientka v dlouhodobé remisi.

This case report presents the case of a patient who was treated for advanced ovarian carcinoma. She underwent standard cytoreductive surgery (primary debulking surgery) followed by six cycles of combination chemotherapy based on a platinum derivative along with paclitaxel. Since a mutation in the BRCA1 homologous recombination gene was detected in the patient during genetic testing, maintenance therapy with olaparib was indicated. Due to hematotoxicity the initial dose had to be adjusted, but even at a reduced dose, the patient remains in long-term remission of disease.

• Klíčová slova
• olaparib,
• MeSH
• cytoredukční chirurgie MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• homologní rekombinace MeSH
• indukce remise MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků * chirurgie   farmakoterapie   klasifikace   mortalita   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH