Adult and paediatric patients with pathogenic variants in the gene encoding succinate dehydrogenase (SDH) subunit B (SDHB) often have locally aggressive, recurrent or metastatic phaeochromocytomas and paragangliomas (PPGLs). Furthermore, SDHB PPGLs have the highest rates of disease-specific morbidity and mortality compared with other hereditary PPGLs. PPGLs with SDHB pathogenic variants are often less differentiated and do not produce substantial amounts of catecholamines (in some patients, they produce only dopamine) compared with other hereditary subtypes, which enables these tumours to grow subclinically for a long time. In addition, SDHB pathogenic variants support tumour growth through high levels of the oncometabolite succinate and other mechanisms related to cancer initiation and progression. As a result, pseudohypoxia and upregulation of genes related to the hypoxia signalling pathway occur, promoting the growth, migration, invasiveness and metastasis of cancer cells. These factors, along with a high rate of metastasis, support early surgical intervention and total resection of PPGLs, regardless of the tumour size. The treatment of metastases is challenging and relies on either local or systemic therapies, or sometimes both. This Consensus statement should help guide clinicians in the diagnosis and management of patients with SDHB PPGLs.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• feochromocytom * genetika   terapie   diagnóza   MeSH
• lidé MeSH
• nádory nadledvin * genetika   terapie   diagnóza   MeSH
• paragangliom * genetika   terapie   MeSH
• sukcinátdehydrogenasa genetika   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Doporučené postupy klinické péče o nosiče patogenních variant v klinicky relevantních genech predisponujících ke vzniku Lynchova syndromu a karcinomu kolorekta definují kroky primární a sekundární prevence, která by měla být osobám ve vysokém riziku vzniku dědičných nádorů v ČR poskytnuta. Tvorba doporučených postupů byla organizována pracovní skupinou onkogenetiky Společnosti lékařské genetiky a genomiky při České lékařské společnosti J. E. Purkyně ve spolupráci se zástupci onkologie, onkogynekologie a gastroenterologie. Doporučené postupy vycházejí z aktuálních doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) a zohledňují kapacitní možnosti našeho zdravotnictví.

The guidelines for clinical practice for carriers of pathogenic variants in clinically relevant genes predisposing to Lynch syndrome and colorectal cancer define the steps of primary and secondary prevention that should be provided to the individuals at high risk of developing hereditary cancer in the Czech Republic. The drafting of the guidelines was organized by the Oncogenetics Working Group of the Society for Medical Genetics and Genomics of J. E. Purkyně Czech Medical Society, in cooperation with representatives of oncology, oncogynecology, and gastroenterology. The guidelines are based on the current recommendations of the National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO) and take into account the capacity of the Czech healthcare system.

• MeSH
• adhezní molekula epiteliálních buněk genetika   MeSH
• dědičné nepolypózní kolorektální nádory genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci * genetika   MeSH
• kolorektální nádory * genetika   MeSH
• mismatch repair endonukleáza PMS2 genetika   MeSH
• MutL homolog 1 genetika   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Patients with germline SDHD pathogenic variants (encoding succinate dehydrogenase subunit D; ie, paraganglioma 1 syndrome) are predominantly affected by head and neck paragangliomas, which, in almost 20% of patients, might coexist with paragangliomas arising from other locations (eg, adrenal medulla, para-aortic, cardiac or thoracic, and pelvic). Given the higher risk of tumour multifocality and bilaterality for phaeochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) because of SDHD pathogenic variants than for their sporadic and other genotypic counterparts, the management of patients with SDHD PPGLs is clinically complex in terms of imaging, treatment, and management options. Furthermore, locally aggressive disease can be discovered at a young age or late in the disease course, which presents challenges in balancing surgical intervention with various medical and radiotherapeutic approaches. The axiom-first, do no harm-should always be considered and an initial period of observation (ie, watchful waiting) is often appropriate to characterise tumour behaviour in patients with these pathogenic variants. These patients should be referred to specialised high-volume medical centres. This consensus guideline aims to help physicians with the clinical decision-making process when caring for patients with SDHD PPGLs.

• MeSH
• feochromocytom * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory nadledvin * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• paragangliom * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• sukcinátdehydrogenasa genetika   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH

Upper tract urothelial carcinoma (UTUC) accounts for 10% of urothelial carcinomas (UCs) and has a substantial hereditary component. However, the majority of our knowledge of germline spectrum comes from bladder cancer (BCa) data in White populations. Here, we sequence 309 Chinese UTUC cases and identify 71 germline pathogenic/likely pathogenic (P/LP) mutations in 62 patients (20.1%). Compared with White cases, we observe disparities and similarities in inherited mutational profiles. Association analysis reveals that germline P/LP mutations in MSH2, BRCA2, BRCA1, and BRIP1 significantly increase UTUC risk in Chinese populations. Furthermore, germline P/LP mutation in homologous recombination genes indicates poor prognosis for non-metastatic UTUC. Finally, we perform paired sequencing and observe significant correlations between germline mutation patterns and tumor subtypes. This study highlights the importance of genetic testing in patients with UTUC and calls for germline data from various ethnicities to better understand this disease.

• MeSH
• karcinom z přechodných buněk * genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory močového měchýře * genetika   MeSH
• východní Asiaté MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Čína MeSH

Východiska: Hereditární nádorové syndromy tvoří významnou podskupinu zhoubných nádorových onemocnění způsobených patogenními variantami v některém z mnoha známých nádorových predispozičních genů. Diagnostika nádorové predispozice je založena na genetickém testování pomocí sekvenování nové generace. To umožňuje analýzu mnoha genů najednou, nicméně zároveň se zvyšuje počet identifikovaných variant. Správná klasifikace nalezených variant je zásadní pro klinickou interpretaci výsledků genetického testování. Cíl: Cílem práce je shrnutí pravidel pro klasifikaci identifikovaných variant v rámci jednotlivých pracovišť a představení procesu tvorby společné klasifikace. Sdílení nalezených genetických variant a tvorba jejich konsenzuální klasifikace v rámci národních laboratorně diagnostických komunit probíhá v ČR v rámci konzorcia Czech Cancer Panel for Clinical Application (CZECANCA) sdružujícího výzkumné a diagnostické onkogenetické laboratoře. Tvorba konsenzu pro klasifikaci variant probíhá podle definovaného protokolu. Sdílení výsledků a konsenzuální klasifikace zrychluje a zpřesňuje vydávání výsledků genetického testování, harmonizuje výsledky mezi laboratořemi a přispívá tak ke zkvalitnění péče o jedince ve vysokém riziku vzniku nádorových onemocnění a jejich příbuzné.

Background: Hereditary cancer syndromes are an important subset of malignant cancers caused by pathogenic variants in one of many known cancer predisposition genes. Diagnosis of cancer predisposition is based on genetic testing using next-generation sequencing. This allows many genes to be analysed at once, increasing the number of variants identified. The correct classification of the variants found is essential for the clinical interpretation of genetic test results. Purpose: The aim of this study is to summarise the rules for classifying identified variants within individual laboratories and to present the process for creating a common classification. In the Czech Republic, the sharing of identified genetic variants and the development of their consensus classification among national laboratory diagnostic communities is carried out within the Czech Cancer Panel for Clinical Application (CZECANCA) consortium of scientific and diagnostic oncogenetic laboratories. Consensus for variant classification follows a defined protocol. Sharing the results and consensus classification accelerates and refines the release of genetic test results, harmonises results between laboratories and thus contributes to improving the care of individuals at high risk of cancer and their relatives.

• Klíčová slova
• CZECANCA,
• MeSH
• dědičné nádorové syndromy * diagnóza   genetika   klasifikace   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   prevence a kontrola   MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• klasifikace MeSH
• konsensus * MeSH
• lidé MeSH
• nádory genetika   klasifikace   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

PURPOSE: Germline genetic testing for BRCA1 and BRCA2 variants has been a part of clinical practice for >2 decades. However, no studies have compared the cancer risks associated with missense pathogenic variants (PVs) with those associated with protein truncating (PTC) variants. METHODS: We collected 582 informative pedigrees segregating 1 of 28 missense PVs in BRCA1 and 153 pedigrees segregating 1 of 12 missense PVs in BRCA2. We analyzed 324 pedigrees with PTC variants in BRCA1 and 214 pedigrees with PTC variants in BRCA2. Cancer risks were estimated using modified segregation analysis. RESULTS: Estimated breast cancer risks were markedly lower for women aged >50 years carrying BRCA1 missense PVs than for the women carrying BRCA1 PTC variants (hazard ratio [HR] = 3.9 [2.4-6.2] for PVs vs 12.8 [5.7-28.7] for PTC variants; P = .01), particularly for missense PVs in the BRCA1 C-terminal domain (HR = 2.8 [1.4-5.6]; P = .005). In case of BRCA2, for women aged >50 years, the HR was 3.9 (2.0-7.2) for those heterozygous for missense PVs compared with 7.0 (3.3-14.7) for those harboring PTC variants. BRCA1 p.[Cys64Arg] and BRCA2 p.[Trp2626Cys] were associated with particularly low risks of breast cancer compared with other PVs. CONCLUSION: These results have important implications for the counseling of at-risk women who harbor missense PVs in the BRCA1/2 genes.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu * genetika   patologie   MeSH
• nádory vaječníků * genetika   MeSH
• protein BRCA1 genetika   MeSH
• protein BRCA2 genetika   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků diagnóza   genetika   MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu diagnóza   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• výběr pacientů MeSH
• zárodečné mutace * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Colorectal cancer (CRC) is the third most frequently diagnosed malignancy worldwide. Only 5% of all CRC cases are due to germline mutations in known predisposition genes, and the remaining genetic burden still has to be discovered. In this study, we performed whole-exome sequencing on six members of a Polish family diagnosed with CRC and identified a novel germline variant in the protein tyrosine kinase 7 (inactive) gene (PTK7, ENST00000230419, V354M). Targeted screening of the variant in 1705 familial CRC cases and 1674 healthy elderly individuals identified the variant in an additional familial CRC case. Introduction of this variant in HT-29 cells resulted in increased cell proliferation, migration, and invasion; it also caused down-regulation of CREB, p21 and p53 mRNA and protein levels, and increased AKT phosphorylation. These changes indicated inhibition of apoptosis pathways and activation of AKT signaling. Our study confirmed the oncogenic function of PTK7 and supported its role in genetic predisposition of familial CRC.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• inhibitor p21 cyklin-dependentní kinasy genetika   MeSH
• invazivní růst nádoru genetika   MeSH
• kolorektální nádory genetika   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• molekuly buněčné adheze genetika   metabolismus   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• onkogeny MeSH
• pohyb buněk genetika   MeSH
• proliferace buněk genetika   MeSH
• protein vázající element responzivní pro cyklický AMP genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-akt genetika   MeSH
• rodina MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasové receptory genetika   metabolismus   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Germline SAMD9 and SAMD9L mutations (SAMD9/9Lmut) predispose to myelodysplastic syndromes (MDS) with propensity for somatic rescue. In this study, we investigated a clinically annotated pediatric MDS cohort (n = 669) to define the prevalence, genetic landscape, phenotype, therapy outcome and clonal architecture of SAMD9/9L syndromes. In consecutively diagnosed MDS, germline SAMD9/9Lmut accounted for 8% and were mutually exclusive with GATA2 mutations present in 7% of the cohort. Among SAMD9/9Lmut cases, refractory cytopenia was the most prevalent MDS subtype (90%); acquired monosomy 7 was present in 38%; constitutional abnormalities were noted in 57%; and immune dysfunction was present in 28%. The clinical outcome was independent of germline mutations. In total, 67 patients had 58 distinct germline SAMD9/9Lmut clustering to protein middle regions. Despite inconclusive in silico prediction, 94% of SAMD9/9Lmut suppressed HEK293 cell growth, and mutations expressed in CD34+ cells induced overt cell death. Furthermore, we found that 61% of SAMD9/9Lmut patients underwent somatic genetic rescue (SGR) resulting in clonal hematopoiesis, of which 95% was maladaptive (monosomy 7 ± cancer mutations), and 51% had adaptive nature (revertant UPD7q, somatic SAMD9/9Lmut). Finally, bone marrow single-cell DNA sequencing revealed multiple competing SGR events in individual patients. Our findings demonstrate that SGR is common in SAMD9/9Lmut MDS and exemplify the exceptional plasticity of hematopoiesis in children.

• MeSH
• analýza jednotlivých buněk MeSH
• buňky kostní dřeně metabolismus   MeSH
• dítě MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• intracelulární signální peptidy a proteiny genetika   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• klonální evoluce genetika   MeSH
• klonální hematopoéza genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• myelodysplastické syndromy genetika   patologie   MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• transkripční faktor GATA2 genetika   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Germline mutations in ETV6 gene cause inherited thrombocytopenia with leukemia predisposition. Here, we report on functional validation of ETV6 W380R mutation segregating with thrombocytopenia in a family where two family members also suffered from acute lymphoblastic leukemia (ALL) or essential thrombocythemia (ET). In-silico analysis predicted impaired DNA binding due to W380R mutation. Functional analysis showed that this mutation prevents the ETV6 protein from localizing into the cell nucleus and impairs the transcriptional repression activity of ETV6. Based on the germline ETV6 mutation, ET probably started with somatic JAK2 V617F mutation, whereas ALL could be caused by diverse mechanisms: high-hyperdiploidity; somatic deletion of exon 1 IKZF1 gene; or somatic mutations of other genes found by exome sequencing of the ALL sample taken at the diagnosis.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie genetika   MeSH
• esenciální trombocytemie genetika   MeSH
• lidé MeSH
• protoonkogenní proteiny c-ets metabolismus   MeSH
• represorové proteiny metabolismus   MeSH
• trombocytopenie metabolismus   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH