Kolorektální karcinom je značně heterogenní onemocnění. Pokroky v molekulární biologii nádorů nám umožnily definovat specifické subtypy onemocnění. Pro řadu z nich je k dispozici cílená terapie v rámci tzv. personalizované (precizní) onkologie. Jedním z těchto subtypů je dMMR/MSI-H CRC, kdy se ukazuje, že imunoterapie v léčbě těchto nádorů je spojena s velmi dobrou a dlouhou dobou odpovědi. Tento článek má za cíl podat přehled aktuálních možností v terapii dMMR/MSI-H CRC.
Colorectal carcinoma is a heterogenous disease. Advancements in molecular biology of tumors lead to definition of specific subtypes. For many of them targeted therapy known as personalized (precision) treatment is available. dMMR/MSI-H CRC is one of these subtypes, where immunotherapy leads to significant and long lasting response. This review summarizes current options in treatment of dMMR/MSI-H CRC.
- Klíčová slova
- dMMR/MSI-H CRC,
- MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- kolorektální nádory * farmakoterapie imunologie MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Imunoterapie zásadním způsobem ovlivnila léčbu celé řady malignit. Nyní se nově dostala i do léčebných algoritmů metastazujícího kolorektálního karcinomu, a to v případě pacientů s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou / deficitem v genech opravy chybného párování bází (microsatellite instability-high / mismatch repair deficient, MSI-H/dMMR). Klinická studie KEYNOTE-177 potvrdila účinnost a bezpečnost monoterapie pembrolizumabem v porovnání se standardními chemoterapeutickými režimy s eventuální cílenou terapií protilátkami proti receptoru epidermálního růstového faktoru / vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor / vascular endothelial growth factor, anti-EGFR/anti-VEGF) v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Podobně byla potvrzena účinnost pembrolizumabu u předléčených pacientů s kolorektálním karcinomem na základě studie KEYNOTE-164. Imunoterapie představuje v současnosti jednoznačně preferovanou léčebnou modalitu u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s MSI-H/dMMR, a to jak v první, tak ve vyšších liniích léčby, pro které získal pembrolizumab registraci, a v první linii od 1. 9. 2022 také úhradu z veřejného zdravotního pojištění.
Immunotherapy has significantly changed the treatment algorithms of several tumor types. Nowadays the immunotherapy has also influenced the treatment recommendations for metastatic colorectal cancer in patients with microsatellite instability-high / mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) solid tumors. Clinical trial KEYNOTE-177 confirmed the effectivity and safety of pembrolizumab monotherapy compared with standard chemotherapy with or without targeted therapy epidermal growth factor receptor inhibitor / vascular endothelial growth factor inhibitor (anti-EGFR/anti-VEGF) in the first line treatment of the metastatic colorectal cancer. Similarly, the KEYNOTE-164 clinical trial showed effectivity of pembrolizumab in previously treated patients with colorectal cancer. Immunotherapy represents without doubts preferred treatment modality in patients with MSI-H/dMMR metastatic colorectal cancer in first and also later lines of treatment where pembrolizumab gained the registration. From 1st September 2022 pembrolizumab also gained the health insurance reimbursement in the first line treatment of metastatic colorectal cancer.
- Klíčová slova
- pembrolizumab,
- MeSH
- imunomodulační látky terapeutické užití MeSH
- imunoterapie * metody MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kolorektální nádory * terapie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů terapie MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Úvod: Adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce je onemocněním s vysokou mortalitou. Asi 10 % těchto nádorů je charakterizováno mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) s předpokladem dobré léčebné odpovědi na imunoterapii. Léčba inhibitory kontrolního bodu je standardně součástí paliativních režimů, v podmínkách České republiky je v indikaci MSI-H karcinomu žaludku a junkce úhrada zdravotní pojišťovnou pouze u pacientů, jejichž nádory vykazují pozitivitu kombinovaného pozitivního skóre ≥ 5. Recentní studie publikovaly slibné výsledky léčby imunoterapií u časných stadií MSI-H gastroezofageálního adenokarcinomu. Kazuistika: Padesátidevítiletá žena s lokálně pokročilým nízce kohezivním MSI-H adenokarcinomem malé křiviny žaludku. Z indikace multidisciplinárního týmu zahájila neoadjuvantní léčbu chemoimunoterapií. Efektem byla významná parciální regrese primárního nádoru a infiltrovaných spádových mízních uzlin žaludku. Následně pacientka podstoupila nekomplikovanou radikální totální gastrektomii s D2 lymfadenektomií. Po krátké pooperační rekonvalescenci pokračuje v adjuvantní léčbě imunoterapií, dosud s dobrou tolerancí léčby. Závěr: Kazuistika podporuje potenciální význam imunoterapie v léčbě resekabilního lokálně pokročilého MSI-H karcinomu žaludku, která je v současnosti předmětem hodnocení klinických studií.
Introduction: Gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma is a disease with high mortality. Approximately 10% of these tumors are characterized by microsatellite instability with a presumed good response to immunotherapy. So far, treatment with checkpoint inhibitors is part of palliative regimens, in the Czech Republic this treatment is reimbursed in patients with MSI-H gastroesophageal adenocarcinoma exhibiting a combined positive score ≥ 5. Promising results of immunotherapy used in the early stages of MSI-H gastroesophageal adenocarcinoma were published recently. Case report: A 59-year-old woman with locally advanced poorly cohesive MSI-H adenocarcinoma of the small curvature of the stomach. Based on the indication of the multidisciplinary team, she started neoadjuvant treatment with chemoimmunotherapy. The outcome was significant partial regression of the primary tumor and infiltrated gastric lymph nodes. Subsequently, the patient underwent uncomplicated radical total gastrectomy with D2 lymphadenectomy. After a short postoperative recovery, she continues adjuvant treatment with immunotherapy, so far with good tolerance. Conclusion: This case report supports the potential importance of immunotherapy in the treatment of resectable locally advanced MSI-H gastric cancer, which is currently being evaluated in clinical trials.
- MeSH
- adenokarcinom chirurgie diagnóza MeSH
- gastrektomie MeSH
- imunoterapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mikrosatelitní nestabilita MeSH
- nádory žaludku * chirurgie diagnóza farmakoterapie MeSH
- neoadjuvantní terapie MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Východiska: Léčba lokálně pokročilého karcinomu rekta standardně zahrnuje neoadjuvantní chemoradioterapii, po které nastupuje operace s případnou adjuvantní chemoterapií. Kromě neoadjuvantní chemoradioterapie se stále více uplatňuje tzv. totální neoadjuvantní terapie (TNT) spočívající v aplikaci radioterapie a následné kombinované chemoterapie, a to v různých sekvencích a kombinacích. Jejím hlavním přínosem je významné snížení rizika rozvoje vzdálených metastáz a současně zlepšení lokální kontroly, které může v indikovaných případech umožnit non-operativní management. Pacienti s nádory s mikrosatelitní instabilitou a deficientním systémem mismatch repair (MSI/dMMR) se začínají při zvažování TNT vyčleňovat jako samostatná skupina profitující z jiného léčebného přístupu. Případ: Náš případ popisuje diagnostiku a léčbu pacientky s lokálně pokročilým karcinomem rekta, která byla pro klinické charakteristiky onemocnění indikovaná k prediktivnímu molekulárně genetickému vyšetření, jež potvrdilo mikrosatelitní instabilitu nádoru. Na základě tohoto nálezu byla u pacientky po iniciální krátké radioterapii místo chemoterapie indikována neoadjuvatní imunoterapie. Následná operace potvrdila kompletní patologickou odpověď. Pacientka absolvovala tuto léčbu s dobrou tolerancí, je nyní v trvající kompletní remisi a dále pečlivě dispenzarizována dle doporučených postupů. Závěr: Molekulárně genetické testování má u karcinomu rekta zásadní význam a mělo by být vstupně provedeno u všech pokročilejších nádorů, u kterých se kromě operace zvažuje jakákoli jiná možná onkologická léčba. Nález MSI/dMMR vyžaduje specifický léčebný přístup, který přináší pacientům s těmito nádory maximální benefit.
Background: Typically, the management of locally advanced rectal cancer consists of neoadjuvant chemoradiotherapy, followed by surgery and adjuvant chemotherapy. In addition to neoadjuvant chemoradiotherapy, total neoadjuvant therapy (TNT) involving radiotherapy and combined chemotherapy has been increasingly used and shown to reduce the risk of distant metastasis and improve local control. Patients with microsatellite instability and deficient mismatch repair (MSI/dMMR) tumors represent a specific group that benefits from different approaches if TNT is considered. Case: Our case report describes the diagnosis and treatment of a patient with locally advanced rectal cancer indicated for clinical characteristics to predictive molecular testing. Microsatellite instability was confirmed. Based on this finding, after short-course radiotherapy, she was offered neoadjuvant immunotherapy with checkpoint inhibitors. She subsequently underwent surgery with a confirmed pathologic complete response. The treatment was well-tolerated and she stays in complete remission, with a follow-up according to the standard recommendations. Conclusion: This case highlights the importance of molecular testing in rectal cancer, which should be performed in all advanced cases requiring more intensive oncologic therapy than surgery alone. MSI/dMMR status indicates the need for a specific approach that may significantly improve the outcomes of these patients.
- MeSH
- dospělí MeSH
- inhibitory kontrolních bodů * farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mikrosatelitní nestabilita MeSH
- nádory rekta * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- neoadjuvantní terapie metody MeSH
- oprava chybného párování bází DNA genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Imunoterapie je u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) zatím úspěšná jen u nádorů s dMMR/MSI-H. Studie CheckMate 142 byla nerandomizovaná studie II. fáze se třemi nezávislými kohortami pacientů s mCRC, které se lišily druhem léčby založené na nivolumabu (NIVO) v různých dávkovacích schématech v kombinaci s ipilimumabem (IPI) nebo bez něho. Rozšířené 5leté sledování ukázalo, že kombinovaná léčba je účinnější než monoterapie a není spojena s významným zvýšením toxicity léčby. Kombinovaná léčba vedla ke zvýšení četnosti léčebných odpovědí, přičemž odpovědi byly ve všech kohortách trvalé a medián trvání léčebné odpovědi nebyl dosažen v žádné z nich. Mediánu přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) bylo dosaženo pouze u monoterapie NIVO ve 2. a vyšší linii, v ostatních kohortách s kombinovanou léčbou nebylo mediánu PFS a OS dosud dosaženo. Aktualizované výsledky studie CheckMate 142 tak podporují současná léčebná doporučení pro předléčené pacienty s mCRC s dMMR/MSI-H, tedy podávat ve 2. a vyšších liniích NIVO + IPI v kombinaci.
Immunotherapy in metastatic colorectal cancer (mCRC) has so far only been successful in tumors with dMMR/MSI-H. The CheckMate 142 study was a non-randomized phase II study with three independent cohorts of mCRC patients who differed in the type of treatment based on nivolumab (NIVO) in different dosing schedules with or without ipilimumab (IPI). An extended 5-year follow-up showed that combined treatment is more effective than monotherapy and does not result in a significant worsening of treatment toxicity. Combined treatment led to an increase of overall responses rate, responses were sustained in all cohorts and median duration of response was not reached in any of them. Median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were achieved only for NIVO monotherapy in second and higher lines, for the other cohorts with combination therapy, the median PFS and OS have not yet been reached. The updated results of the CheckMate 142 study further support the current treatment recommendations for patients with dMMR/MSI-H mCRC to administer NIVO + IPI in combination in the second and higher lines.
- MeSH
- analýza přežití MeSH
- dospělí MeSH
- ipilimumab aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- kolorektální nádory * farmakoterapie genetika MeSH
- kombinovaná farmakoterapie * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nežádoucí účinky léčiv epidemiologie MeSH
- nivolumab aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- senioři MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
Nanostructure-assisted laser desorption/ionization (NALDI) has been recognized as a powerful matrix-free mass spectrometry tool ideal for imaging of small molecules. In this report, the NALDI approach was compared with matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI) mass spectrometry in terms of sensitivity, reproducibility, and lateral resolution, which can be achieved in mass spectrometry imaging (MSI) experiments using a Nd:YAG laser. Scanning electron microscopy was used for surface topology analysis and evaluation of a putative surface-enhanced sensitivity effect, which was observed upon reduction of the laser focus. NALDI was identified as a more reproducible technique lacking MSI artifacts arising from distant tissue removal known from MALDI oversampling.
- MeSH
- diagnostické zobrazování MeSH
- lasery MeSH
- ledviny chemie MeSH
- myši MeSH
- spektrometrie hmotnostní - ionizace laserem za účasti matrice přístrojové vybavení metody MeSH
- tandemová hmotnostní spektrometrie přístrojové vybavení metody MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- hodnotící studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging technique (MALDI MSI) has mainly focused on imaging the spatial distribution of biomarkers, drugs and metabolites in different tissues. Due to ion suppression, MALDI MSI is usually used in the m/z range from 0 to 30 kDa. To detect a wide range of analyte concentrations, it is necessary to prepare tissue samples appropriately; cryosectioning has been found to be a successful method. There is also a need to process an enormous amount of formaldehyde-fixed tissue samples from histopatology/histochemistry. This article presents a short history and recent progress in MALDI MSI techniques for the imaging of diverse tissues.
BACKGROUND: Treatment of advanced cutaneous melanoma remains challenging, and new data on melanoma biology are required. The most widely accepted criteria for the prognostic evaluation of melanoma are histopathological and clinical parameters, and the identification of additional tumor markers is thus of paramount importance. Matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI MSI), an important tool in cancer research, is useful for unraveling the molecular profile of melanoma. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: In this report, we used the melanoma-bearing Libechov minipig (MeLiM), a unique animal model that allows observation of the complete spontaneous regression of invasive cutaneous melanoma, to investigate i) the differences between melanoma and healthy skin protein profiles and ii) the proteins potentially involved in spontaneous regression. The MeLiM tissues were cryosected, histologically characterized, analyzed by MALDI MSI, and immunohistologically stained. Multivariate statistical analyses of the MALDI MSI data revealed ten relevant m/z ions, of which the expression levels varied significantly among the studied MeLiM tissues. These ion peaks were used to create mass ion images/maps and visualize the differences between tumor and healthy skin specimens, as well as among histologically characterized tissue regions. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Protein profiles comprising ten statistically significant mass ion peaks useful for differentiating cutaneous melanoma and healthy skin tissues were determined. Peaks at m/z 3044, 6011, 6140 and 10180 were overexpressed in melanoma compared with healthy skin tissue. More specifically, m/z 6140 was expressed at significantly (p < 0.05) higher levels in normally growing melanoma regions than in regions with early and late spontaneous regression. This study demonstrates the clinical utility of MALDI MSI for the analysis of tissue cryosections at a molecular level.
Here we developed a powerful tool for comprehensive data collection and mapping of molecular and elemental signatures in the Melanoma-bearing Libechov Minipig (MeLiM) model. The combination of different mass spectrometric methods allowed for detail investigation of specific melanoma markers and elements and their spatial distribution in tissue sections. MALDI-MSI combined with HPLC-MS/MS analyses resulted in identification of seven specific proteins, S100A12, CD163, MMP-2, galectin-1, tenascin, resistin and PCNA that were presented in the melanoma signatures. Furthermore, the ICP-MS method allowed for spatial detection of zinc, calcium, copper, and iron elements linked with the allocation of the specific binding proteins.
- Klíčová slova
- pembrolizumab,
- MeSH
- endometroidní karcinom farmakoterapie genetika imunologie MeSH
- inhibitory kontrolních bodů * terapeutické užití MeSH
- kolorektální nádory farmakoterapie genetika imunologie MeSH
- lidé MeSH
- mikrosatelitní nestabilita * účinky léků MeSH
- nádory dělohy farmakoterapie genetika imunologie MeSH
- přežití bez známek nemoci MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
