complement inhibition
Dotaz
Zobrazit nápovědu
468 s. : il.
- MeSH
- antisérum MeSH
- arboviry imunologie MeSH
- ascitická tekutina imunologie MeSH
- imunodifuze MeSH
- komplement fixační testy MeSH
- kur domácí imunologie MeSH
- metody MeSH
- myši imunologie MeSH
- protilátky virové MeSH
- ptáci imunologie MeSH
- testy inhibice hemaglutinace MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši imunologie MeSH
- zvířata MeSH
- Geografické názvy
- Estonsko MeSH
- MeSH
- komplement fixační testy MeSH
- lidé MeSH
- maternofetální výměna látek MeSH
- neutralizační testy MeSH
- novorozenec MeSH
- pravé neštovice imunologie MeSH
- protilátky MeSH
- těhotenství MeSH
- testy inhibice hemaglutinace MeSH
- vakcína proti pravým neštovicím farmakologie MeSH
- vakcinace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Komplement systém je systém kaskády mnohotvárných proteinů, který v sobě zahrnuje nespecifickou imunitní odpověď. Aktivace komplement systému nastává vlivem různých podnětů, jako je úraz, infekce, imunitní reakce. Jeho hlavní funkcí je aktivace obranných mechanismů, opsonizace (zvýšení účinnosti) proti cizorodým látkám, destrukce zbytků buněk. Zatím však zůstává kontroverzní souhrn různých složek komplementu, které se zabývají aktivací kaskády komplementu, a proto se může stát určitým nebezpečím vůči tkáním pro své cytotoxické vlastnosti. Různé studie v posledních letech ukázaly na příkladech závažných zánětlivých onemocněních, že při modulaci komplementu může vznikat určitý prospěšný ochranný účinek na orgány. Snaha o kontrolu komplement systému spočívá v podávání endogenních inhibitorů komplementu, tj. C1-inhibitoru (C1-INH) nebo v podávání rekombinovaných receptorů jako rozpustný komplement receptor 1 (rsCR1). Navíc protilátky proti proteinům (C3, C5), dále proti jejich aktivačním produktům (C5a) i proti receptoru komplementu 3 (CR, CR 18/11b) zprostředkovávají přilnavost leukocytů k cévnímu endotelu, reprezentují účinnou představu o modulaci komplementu. Vedle toho obsazení membrány lidskými komplement regulátory (DAF-CD 55, MCP-CD46 nebo CD59) v orgánech xenogenních dárců prokázalo účinnost vedoucí k prevenci odmítnutí xenogenních štěpů. Jak prokázaly pokusy na zvířatech, popsané postupy ochránily před vážným orgánovým poškozením při sepsi, při srdeční a střevní ischemii, při úrazu, ARDS, při zánětu ledvin a implantaci štěpů. S ohledem na současné klinické údaje by mohla inhibice komplementu představovat určitou terapeutickou strategii při kontrole směrování vážných stavů zánětu. Naše pokusy prokázaly ochranné účinky modulace komplementu s C1-INH a rs CR1 v modelu navozeného úrazu. S ohledem na možné snížení obrany hostitele je třeba posuzovat užití komplement inhibitorů velice opatrně.
The complement system is a multifactorial protein cascade system which is essentially involved in the early unspecific immune response. Activation of the complement system is achieved by a variety of stimuli e.g. trauma, infection or immunologic reactions. Its major function is the activation of cellular defense mechanisms, opsonisation of foreign particles and the destruction of target cells. While the impact of the different complement components for bacterial elimination still remains controversial, overwhelming activation of the complement cascade, however, can induce life threatening tissue damage due to the effective cytotoxic properties. In the last years a variety of studies demonstrated beneficial, organ protective effects of complement modulation in models of severe inflammation. Attempts to control the complement system include the application of endogenous complement inhibitors e.g. C1-Inhibitor (C1-INH) or the administration of recombinant complement receptors such as the soluble complement receptor 1 (rsCR1). Moreover antibodies against key proteins (C3, C5), against their activation products (C5a) or against complement receptor 3 (CR3, CD18/11b) mediated adhesion of leukocytes to the vascular endothelium, represent effective options of complement modulation. Besides this, insertion of membrane bound human complement regulators (DAF – CD55, MCP – CD46 or CD59) into xenogenic donor organs, has proven effectiveness to prevent xenograft rejection. The described interventions protected from severe organ damage in various animal models of sepsis, myocardial and intestinal ischaemia – reperfusion injury, ARDS, nephritis, and xenograft rejection. With respect to recent clinical data, complement inhibition could represent a useful therapeutic strategy to control overwhelming inflammation. Own experiments demonstrated protective effects of complement modulation with C1 INH and rsCR1 in a model of complement induced pulmonary injury. With respect to a potential impairment of host defense, however, the use of complement inhibitors must be considered carefully.
Cíl: Paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH) představuje vzácné, ale závažné onemocnění krvetvorby způsobené nedostatkem přirozených inhibitorů aktivace komplementu na povrchu buněk projevující se intravaskulární hemolýzou, trombotickými komplikacemi a selháním kostní dřeně. Zavedení léčebného podávání inhibitorů komplementu znamenalo zásadní obrat v prognóze nemocných s PNH. Naše studie shrnuje zkušenosti s podáváním inhibitorů komplementu v ÚHKT v Praze. Soubor nemocných a léčba: Dvacet jedna nemocných s hemolytickou formou PNH bylo léčeno podáním inhibitorů C5 složky komplementu eculizumabu či ravulizumabu. Indikačními kritérii byla recidivující manifestní hemolýza s hodnotami hemoglobinu (Hb) < 100 g/l a event. transfuzní závislost, prodělaná trombotická komplikace či přítomnost renálního selhání. Léčebná odpověď byla měřená vzestupem hodnot Hb, vymizením transfuzní závislosti a poklesem počtu retikulocytů a hodnot LDH. Nemocní s nedostatečnou odpovědí na C5 inhibitor byli převedeni na léčbu inhibitorem C3 složky komplementu pegcetacoplanem. Výsledky: Odpověď na léčbu C5 inhibitorem byla přítomna u 13 z 21 nemocných (61,6 %), 8 nemocných nedosáhlo požadované léčebné odpovědi, u 2 z nich došlo k rozvoji myelodysplastického syndromu (MDS). Šest nemocných s nedostatečnou odpovědí na C5 inhibitor bylo převedeno na léčbu inhibitorem C3 složky komplementu pegcetacoplanem, léčebná odpověď byla přítomna u všech nemocných. Celkem odpovědělo na léčbu inhibitory komplementu 85,1 % nemocných. U žádného z nemocných nebyla při léčbě pozorována trombotická komplikace, tzv. průlomová hemolýza se vyskytla u 6 nemocných (19 %). Průměrná délka přežití činí v současnosti 80,5 měsíce (6,6 roku), pravděpodobnost přežití 10 let a 15 let je 100 %, resp. 79 %. Závěr: Léčba inhibitory komplementu zásadně zlepšila prognózu nemocných s PNH a naše výsledky ukazují v souladu s výsledky jiných studií, že v současnosti přežívají téměř všichni léčení nemocní 10 a více let.
Introduction: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria represents a rare but serious disorder of hematopoiesis. A deficiency in natural complement inhibitors results in intravascular hemolysis, hemoglobinuria, thrombotic complications and bone marrow failure. Introduction of complement inhibitors in the treatment of PNH completely changed the prognosis of the patients. Our study summarizes experience with the treatment of PNH patients using complement inhibitors in Institute of Hematology in Prague. Patients and treatment: Twenty-one patients with hemolytic PNH were treated with C5 complement inhibitors eculizumab or ravulizumab. Indication criteria were recurrent hemolysis with Hb < 100 g/l +/- transfusion dependency, thrombotic complications or chronic kidney disease. Criteria of treatment response were: increase in Hb level, decrease of number of RBC transfusions or transfusion independence and decrease of RTC count and LDH level. Patients with insufficient response to C5 inhibitors were switched to treatment with C3 inhibitor pegcetacoplan. Results: Response to the C5 inhibitors was present in 13 out of 21 patients (61,6%), 8 patients did not achieve sufficient response to the treatment, 2 of them developed myelodysplastic syndrome (MDS). Six patients not responding to C5 inhibitors were switched to C3 inhibitor, the treatment response was present in all of them. Taken together, 85,1% of patients responded to complement inhibitor treatment. No thrombotic complications were observed during the treatment, Breakthrough hemolysis occurred in 6 patients (19%). Median survival of treated patients is currently 80,5 months (6,6 years), estimated 10 years and 15 years survival are 100% and 79% respectively. Conclusions: Treatment with complement inhibitors substantially improved prognosis of PNH patients and our results show (similarly as other studies) that currently almost all treated patients may survive 10 years or more.
The complement cascade comprises soluble and cell surface proteins and is an important arm of the innate immune system. Once activated, the complement system rapidly generates large quantities of protein fragments that are potent mediators of inflammatory, vasoactive and metabolic responses. Although complement is crucial to host defence and homeostasis, its inappropriate or uncontrolled activation can also drive tissue injury. For example, the complement system has been known for more than 50 years to be activated by glomerular immune complexes and to contribute to autoimmune kidney disease. Notably, the latest research shows that complement is also activated in kidney diseases that are not traditionally thought of as immune-mediated, including haemolytic-uraemic syndrome, diabetic kidney disease and focal segmental glomerulosclerosis. Several complement-targeted drugs have been approved for the treatment of kidney disease, and additional anti-complement agents are being investigated in clinical trials. These drugs are categorically different from other immunosuppressive agents and target pathological processes that are not effectively inhibited by other classes of immunosuppressants. The development of these new drugs might therefore have considerable benefits in the treatment of kidney disease.
- MeSH
- aktivace komplementu MeSH
- autoimunitní nemoci * MeSH
- glomerulus patologie MeSH
- komplement metabolismus MeSH
- ledviny metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nemoci ledvin * metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Paroxysmální noční hemoglobinurie je potenciálně závažné onemocnění krvetvorby s jasnou patofyziologií vzniku. Inhibitory C5 složky komplementu se staly globální první volbou léčby onemocnění. Pro pacienty s extravaskulární hemolýzou je v rámci léčby indikováno podání pegcetakoplanu. Další možností je nový blokátor alternativní dráhy komplementu iptakopan. Iptakopan prokázal v klinických studiích fáze III APPLY‐PNH a APPOINT‐PNH splnění primárních cílů studie, a to zvýšení hodnoty hemoglobinu minimálně o 20 g/l oproti výchozímu stavu a zvýšení koncentrace hemoglobinu alespoň na 120 g/l. Bezpečnostní profil iptakopanu je příznivý.
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is a potentially serious hematopoietic disease with a clear pathophysiology. Inhibitors of the complement component 5 have become the global first choice for the treatment of the disease. For patients with extravascular haemolysis, pegcetacoplan is indicated as part of treatment. Another option is a new alternative complement pathway inhibitor iptacopan. It was shown that iptacopan, in the phase III clinical trials APPLY‐PNH and APPOINT‐PNH, guaranteed the achievement of the primary objectives consisting of increase in haemoglobin levels by 20 g/l and to levels above 120 g/l. The safety profile of iptacopan is favorable.
- Klíčová slova
- iptakopan,
- MeSH
- alternativní dráha komplementu účinky léků MeSH
- hemoglobiny analýza MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory komplementu * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * diagnóza farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Blood-feeding insects inject potent salivary components including complement inhibitors into their host's skin to acquire a blood meal. Sand fly saliva was shown to inhibit the classical pathway of complement; however, the molecular identity of the inhibitor remains unknown. Here, we identified SALO as the classical pathway complement inhibitor. SALO, an 11 kDa protein, has no homology to proteins of any other organism apart from New World sand flies. rSALO anti-complement activity has the same chromatographic properties as the Lu. longipalpis salivary gland homogenate (SGH)counterparts and anti-rSALO antibodies blocked the classical pathway complement activity of rSALO and SGH. Both rSALO and SGH inhibited C4b deposition and cleavage of C4. rSALO, however, did not inhibit the protease activity of C1s nor the enzymatic activity of factor Xa, uPA, thrombin, kallikrein, trypsin and plasmin. Importantly, rSALO did not inhibit the alternative or the lectin pathway of complement. In conclusion our data shows that SALO is a specific classical pathway complement inhibitor present in the saliva of Lu. longipalpis. Importantly, due to its small size and specificity, SALO may offer a therapeutic alternative for complement classical pathway-mediated pathogenic effects in human diseases.
- MeSH
- aktivace komplementu účinky léků MeSH
- hmyzí proteiny farmakologie MeSH
- inhibitory komplementu farmakologie MeSH
- klasická dráha komplementu účinky léků MeSH
- komplement 4 antagonisté a inhibitory imunologie metabolismus MeSH
- komplement C1 antagonisté a inhibitory imunologie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- Psychodidae imunologie metabolismus MeSH
- rekombinantní proteiny farmakologie MeSH
- sliny metabolismus MeSH
- vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- Research Support, N.I.H., Intramural MeSH
