Pre-treatment with reversible acetylcholinesterase (AChE) inhibitors before organophosphorous compound (OPC) exposure can reduce OPC-induced mortality. However, pyridostigmine, the only substance employed for such prophylaxis, is merely efficacious against a limited number of OPCs. In search of more efficacious and broad-range alternatives, we have compared in vivo the ability of five reversible AChE inhibitors (pyridostigmine, physostigmine, ranitidine, tacrine and K-27) to reduce mortality induced by the OPC azinphos-methyl. Protection was quantified using Cox analysis by determining the relative risk (RR) of death in rats that were administered these AChE inhibitors in equitoxic dosage (25% of LD01) 30 min before azinphos-methyl exposure. Azinphos-methyl-induced mortality was significantly reduced by all five tested compounds as compared with the reference group that was only exposed to azinphos-methyl without prior pre-treatment (RR = 1). The most efficacious prophylactic agents were K-27 (RR = 0.15) and physostigmine (RR = 0.21), being significantly more efficacious than ranitidine (RR = 0.62) and pyridostigmine (RR = 0.37). Pre-treatment with tacrine (RR = 0.29) was significantly more efficacious than pre-treatment with ranitidine, but the difference between tacrine and pyridostigmine was not significant. Our results indicate that prophylactic administration of the oxime K-27 may be a promising alternative in cases of imminent OPC exposure. Copyright © 2014 John Wiley & Sons, Ltd.
- MeSH
- azinfos-methyl * toxicita MeSH
- cholinesterasové inhibitory * farmakologie MeSH
- fysostigmin farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- oximy farmakokinetika MeSH
- potkani Wistar MeSH
- proporcionální rizikové modely MeSH
- pyridinové sloučeniny farmakologie MeSH
- pyridostigmin-bromid farmakologie MeSH
- ranitidin farmakologie MeSH
- takrin farmakologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
Obidoxime, a weak acetylcholine-esterase (AChE) inhibitor, exerts muscarinic receptor antagonism with a significant muscarinic M2 receptor selective profile. The current examinations aimed to determine the functional significance of muscarinic M2 receptors in the state of AChE inhibition, elucidating muscarinic M2 and M3 receptor interaction. In the in vitro examinations, methacholine evoked concentration-dependent bladder contractile and atrial frequency inhibitory responses. Although atropine abolished both, methoctramine (1 μmol/L) only affected the cholinergic response in the atrial preparations. However, in the presence of methoctramine, physostigmine, an AChE inhibitor, increased the basal tension of the bladder strip preparations (+68%), as well as the contractile responses to low concentrations of methacholine (< 5 μmol/L; +90-290%). In contrast to physostigmine, obidoxime alone raised the basal tension (+58%) and the responses to low concentrations of methacholine (< 5 μmol/L; +80-450%). Physostigmine concentration-dependently increased methacholine-evoked responses, similarly to obidoxime at low concentrations. However, at large concentrations (> 5 μmol/L), obidoxime, because of its unselective muscarinic receptor antagonism, inhibited the methacholine bladder responses. In conclusion, the current results show that muscarinic M2 receptors inhibit muscarinic M3 receptor-evoked contractile responses to low concentrations of acetylcholine in the synaptic cleft. The muscarinic M2 and M3 receptor crosstalk could be a counteracting mechanism in the treatment of AChE inhibition when using reactivators, such as obidoxime.
- MeSH
- antagonisté muskarinových receptorů farmakologie MeSH
- atropin farmakologie MeSH
- cholinesterasové inhibitory farmakologie MeSH
- diaminy farmakologie MeSH
- fysostigmin farmakologie MeSH
- interakce mezi receptory a ligandy MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- methacholinchlorid farmakologie MeSH
- močový měchýř účinky léků enzymologie metabolismus MeSH
- obidoxim chlorid farmakologie MeSH
- receptor muskarinový M2 antagonisté a inhibitory MeSH
- receptor muskarinový M3 antagonisté a inhibitory MeSH
- srdeční síně účinky léků enzymologie metabolismus MeSH
- svalová kontrakce účinky léků MeSH
- techniky in vitro MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- aflatoxiny toxicita MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie MeSH
- berberin * analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- cholinesterasové inhibitory * farmakologie chemie izolace a purifikace klasifikace terapeutické užití MeSH
- cholinesterasy chemie metabolismus MeSH
- fenylkarbamáty farmakologie terapeutické užití MeSH
- fysostigmin farmakologie terapeutické užití MeSH
- insekticidy chemie metabolismus MeSH
- karbamáty chemie metabolismus MeSH
- karbofuran toxicita MeSH
- kognitivní poruchy farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- myasthenia gravis farmakoterapie MeSH
- neostigmin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- organofosforové sloučeniny chemie metabolismus MeSH
- parkinsonské poruchy farmakoterapie MeSH
- pesticidy chemie metabolismus MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu * antagonisté a inhibitory chemie terapeutické užití MeSH
- rostliny MeSH
- takrin * analogy a deriváty farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
Physostigmine (Phy), a reversible inhibitor of acetylcholine (ACh) esterase (AChE), may also act as a low potency agonist and a modulator of the nicotinic receptor. The actions of Phy on mouse muscle nicotinic receptors in the COS-7 cell line were studied by the patch-clamp technique. Currents were recorded in the whole-cell mode 3-7 days after cell transfection by plasmids coding alphabetagammadelta combination of receptor subunits. The application of ACh to cells clamped at -10 mV produced inward currents which displayed desensitization. The application of Phy in concentrations up to 1 x 10(-3) M did not give reliable specific whole-cell membrane responses. The application of Phy in concentrations of 10(-6)-10(-4) M together with ACh modulated the amplitude; accelerated desensitization of currents induced by ACh and increased the final extent of desensitization in a concentration-dependent manner. This finding is in contrast to the suppression and slowing down of desensitization by Phy and 1-methyl-galanthamine observed in Torpedo receptors.
- MeSH
- acetylcholin farmakologie metabolismus MeSH
- buněčná membrána genetika metabolismus účinky léků MeSH
- Cercopithecus aethiops MeSH
- cholinesterasové inhibitory farmakologie MeSH
- COS buňky MeSH
- financování organizované MeSH
- fysostigmin farmakologie MeSH
- genetické vektory chemická syntéza MeSH
- iontové kanály chemická syntéza metabolismus účinky záření MeSH
- kosterní svaly inervace metabolismus MeSH
- membránové potenciály genetika účinky léků MeSH
- metoda terčíkového zámku MeSH
- myši MeSH
- nervosvalové spojení mikrobiologie účinky léků MeSH
- nervový přenos imunologie účinky záření MeSH
- nikotinové receptory genetika nedostatek účinky léků MeSH
- synergismus léků MeSH
- transfekce MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
V 60. letech 19. století byly provedeny první studie nově objeveného „jedu“, extraktu kalabarských bobů dovezených z Afriky do Anglie. Bylo zjištěno, že působí jako antidotum atropinu, proto byly tyto jejich vlastnosti ihned využity v oftalmologii. Kleinwächter uveřejnil v roce 1864 v Praze zprávu o úspěšné záchraně 5 vězňů, smrtelně otrávených lihovýmkoncentrátem atropinu. Trvalo však několik desetiletí, než byla z odvaru bobů izolována vlastní účinná látka – fyzostigmin, která zaujala trvale významné postavení, protože s její pomocí byl objeven účinek acetylcholinu na muskarinové receptory. V pokusu na psech v roce 1900 demonstroval Pal antikurariformní účinek fyzostigminu. Nicméně v době, kdy bylo kurare uvedeno do praxe (1942), se začal jako antidotum používat syntetický neostigmin. V 60.–70. letech 20. stol. se fyzostigmin stal důležitou látkou ke zvládání nežádoucích účinků anticholinergik v psychiatrii, toxikologii a posléze i v anesteziologii. V roce 1966 popsal Longo komplexní projevy nedostatečné cholinergní transmise v mozku (CAS – centrální anticholinergní syndrom), jež jsou ovlivnitelné fyzostigminem. Dodnes zůstává fyzostigmin bezpečnou a mimořádně vhodnou látkou ve všech situacích, kdy je třeba zvýšit množství acetylcholinu v centrální nervové soustavě. Příkladem jsou otravy anticholinergiky,probuzení po celkové anestezii a mnohé situace v psychiatrii. Fyzostigmin byl také studován jako vhodný lék při počátečních projevech Alzheimerovy nemoci. Významně napomáhá obnově dýchání při předávkování opioidy, aniž by snižoval jejich analgetický efekt a vyvolával syndromz odnětí.V nejbližší době lze očekávat výsledky studie účinků fyzostigminu podaného do mozkomíšního moku.
In the 1860s, the extract of the Calabar bean or Esére nutwasstudied as a poison butwasalso introduced into ophthalmology as an antagonist for atropine. Kleinwächter in Prague described it in 1864 as a succesful and specific antidote for atropine poisoning. Several decades passed before physostigmine was isolated, but this substance has remained famous because it enabled discovery and establishment of neurotransmission, which started with the discovery of muscarinic action of acetylcholine. The anti-curare properties of physostigmine were demonstrated in 1900 by Pal. However, when curare was at last introduced into clinical anaesthesia in 1942, the antagonist used became the synthetic neostigmine. In the 1960s and 1970s, physostigmine played a crucial role in reversal of anticholinergic effects of drugs in psychiatry, toxicology and later on, during recovery from anaesthesia. The complex behavioural central anticholinergic syndrome (CAS) was described by Longo. Nowadays, physostigmine remains a safe and quite unique agent wherever increase of acetylcholine in the brain is necessary, examples being intoxications with anticholinergic drugs, recovery from anaesthesia and in psychiatry. Physostigmine is being investigated not only for its role in alleviating symptoms of Alzheimer’s disease, but also for its capacity to counteract opiate-induced respiratory depression without abolishing analgesia. Eseroline, the first metabolite of physostigmine, is being investigated for its opioid-like and cholinesterase-inhibiting properties. Effects of physostigmine applied into cerebrospinal fluid will probably be studied soon.
Fysostigmin je přírodní alkaloid východoafrického keře Physostigma venenosum. Prastará historie této rostliny, stejně jako chemie a farmakologie fysostigminu, nazývaného též eserin, je velmi zajímavá. Fysostigmin je prvým a dosud jediným N-alkyl-karbamátem nalezeným v přírodě. Jeho farmakologický a toxický účinek je založen na inhibici acetylcholinesterázy, enzymu degradujícího acetylcholin. Zvýšení koncentrace acetylcholinu v nervovém systému způsobuje stimulaci muskarinových a nikotinových receptorů. Fysostigmin jako terciární amin prochází přes hemato-encefalickou bariéru a vykazuje tak centrální cholinergní efekt. Na strukturální bázi fysostigminu bylo připraveno velké množství různých N-alkyl-, resp. N,N-dialkyl-karbamátů. Mnohé z nich vykazují zajímavé biologické účinky a našly praktické uplatnění. Zejména jako pesticidy a léčiva používaná v oftalmologii, neurologii, psychiatrii i vojenské medicíně.
Physostigmine is a naturally occurring alkaloid from a West African shrub, Physostigma venenosum. An ancient history of this plant as well as the history of chemistry and pharmacology of physostigmine, called also eserine, is very interesting. Physostigmine is the first and still one N-alkyl-carbamate observed in nature. Its pharmacological and toxic effect is based on inhibition of acetylcholinesterase, the enzyme that degrades acetylcholine. This increases the concentration of acetylcholine in nervous system which causes the stimulation of muscarinic and nicotinic receptors. The tertiary amine structure allows penetration of the blood-brain barrier to allow exertion of a central cholinergic effect. On the structural base of physostigmine a lot of various N-alkyland N,N-dialkyl-carbamates, respectievely, have been synthessized. Many of them manifest interesting biological properties and found practical use. Especially as pesticides and therapeutics used in oftalmology, neurology, psychiatry even military medicine.
- MeSH
- cholinergní antagonisté aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- fysostigmin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- poruchy spojené s užíváním psychoaktivních látek diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- tropany aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- urgentní lékařství MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- cholinesterasové inhibitory aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- chování účinky léků MeSH
- fysostigmin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- krátkodobá paměť účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
