BACKGROUND: Wilms tumor is the most common childhood kidney cancer. Two distinct histological subtypes of Wilms tumor have been described: tumors lacking anaplasia (the favorable subtype) and tumors displaying anaplastic features (the unfavorable subtype). Children with favorable disease generally have a very good prognosis, whereas those with anaplasia are oftentimes refractory to standard treatments and suffer poor outcomes, leading to an unmet clinical need. MYCN dysregulation has been associated with a number of pediatric cancers including Wilms tumor. PROCEDURES: In this context, we undertook a functional genomics approach to uncover novel therapeutic strategies for those patients with anaplastic Wilms tumor. Genomic analysis and in vitro experimentation demonstrate that cell growth can be reduced by modulating MYCN overexpression via bromodomain 4 (BRD4) inhibition in both anaplastic and nonanaplastic Wilms tumor models. RESULTS: We observed a time-dependent reduction of MYCN and MYCC protein levels upon BRD4 inhibition in Wilms tumor cell lines, which led to cell death and proliferation suppression. BRD4 inhibition significantly reduced tumor volumes in Wilms tumor patient-derived xenograft (PDX) mouse models. CONCLUSIONS: We suggest that AZD5153, a novel dual-BRD4 inhibitor, can reduce MYCN levels in both anaplastic and nonanaplastic Wilms tumor cell lines, reduces tumor volume in Wilms tumor PDXs, and should be further explored for its therapeutic potential.
- MeSH
- anaplazie genetika MeSH
- dítě MeSH
- down regulace MeSH
- jaderné proteiny genetika MeSH
- lidé MeSH
- myši MeSH
- nádory ledvin * farmakoterapie genetika metabolismus MeSH
- proteiny buněčného cyklu genetika metabolismus MeSH
- protoonkogen n-myc genetika MeSH
- transkripční faktory genetika metabolismus MeSH
- Wilmsův nádor * farmakoterapie genetika metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Fanconiho anémie je vzácné autozomálně recesivně dědičné onemocnění, klinicky a geneticky heterogenní, charakterizováno typickými klinickými projevy: malý vzrůst, mikrocefalie, skeletální anomálie, abnormální kožní pigmentace, opoždění vývoje, vrozené srdeční vady, vrozené vady ledvin a jiné. V první dekádě života se manifestuje pancytopenií, která vede k selhání kostní dřeně. Pacienti s Fanconiho anémií mají zvýšené riziko hematologických malignit a solidních tumorů. Diagnóza Fanconiho anémie je založena na cytogenetickém vyšetření, které prokazuje zvýšený výskyt spontánních chromozomálních aberací, jejichž počet stoupá po působení diepoxybutanu nebo mitomycinu C. Fanconiho anémie je heterogenní onemocnění, dosud je popsáno 15 komplementačních skupin, každá z nich je způsobena mutacemi některého z 15 kauzálních genů. Pro komplementační skupinu D1 (FANCD1) není typickým projevem, na rozdíl od ostatních skupin, selhávání kostní dřeně, ale časně se manifestující leukemie a specifické solidní tumory, nejčastěji meduloblastom a Wilmsův tumor ledvin.
Fanconi anemia is a rare autosomal recessive disorder, clinically and genetically heterogeneous, characterized by typical clinical features, such as short stature, microcephaly, skeletal abnormalities, abnormal skin pigmentations, developmental delay and congenital heart, kidney anomalies etc. Pancytopenia leading to bone marrow failure occurs in the first decade. Patients with Fanconi anemia have a high risk of hematologic malignancies and solid tumors. The diagnosis of Fanconi anemia is based on cytogenetic testing for increased rates of spontaneous chromosomal breakage and increased sensitivity to diepoxybutane or mitomycin C. Fanconi anemia is a heterogeneous disorder, at least 15 complementation groups are described, and 15 genes in which mutations are responsible for all of the 15 Fanconi anemia complementation groups have been identified. Unlike other Fanconi anemia complementation groups, for complementation group D1 (FANCD1), the bone marrow failure is not a typical feature, but early-onset leukemia and specific solid tumors, most often medulloblastoma and Wilms tumor, are typical for this complementation group. Key words: Fanconi anemia – complementation group – FANCD1 – BRCA2 gene– leukemia – Wilms tumor – medulloblastoma This work was supported by grant from Norway NF-CZ11-PDP-3-003-2014, MH ČR – RVO, UH Motol 00064203 and OPPK – CZ-2.16./3.1.00/24022. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 14. 7. 2015 Accepted: 6. 12. 2015
- Klíčová slova
- komplementační skupina, FANCD1,
- MeSH
- alely MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dvojčata MeSH
- Fanconiho anemie * diagnóza genetika MeSH
- genetické testování MeSH
- geny BRCA2 * MeSH
- leukemie komplikace MeSH
- lidé MeSH
- meduloblastom * etiologie genetika terapie MeSH
- mutace MeSH
- nádory ledvin etiologie genetika MeSH
- nádory mozečku etiologie genetika terapie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- rodokmen MeSH
- sourozenci MeSH
- Wilmsův nádor * etiologie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Nefroblastom (Wilmsův tumor – WT) je nejčastějším solidním nádorem ledvin u dětí. V České republice probíhá léčba podle protokolu SIOP 2001. Zahrnuje primárně onkologickou léčbu a poté následuje léčba chirurgická. Další léčba závisí na klinickém stadiu onemocnění a na histopatologickém nálezu. Problémem zůstává léčba blastémového a anaplastického typu WT. Přesto je toto onemocnění velmi dobře léčitelné a přežití se udává až 90 %.
Nephroblastoma (Wilms tumor – WT) is the most common solid renal tumor in children. The patients are treated according to SIOP 2001 protocol. This protocol recommends pre-operative chemotherapy, nephrectomy and postoperative treatment. Blastemal and anaplastic histological subtypes are poor prognostic factors. It is a well treatable disease, with up to 90% of patients cured.
- MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- nádory ledvin MeSH
- perioperační péče MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- rizikové faktory MeSH
- staging nádorů MeSH
- Wilmsův nádor * dějiny diagnóza genetika terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Pacienti s dědičnými onemocněními ledvin tvoří 10–15 % pacientů s renálním selháním. Genetické faktory přispívají i k vývojovým anomáliím ledvin, které se pak v rodinách mohou vyskytovat opakovaně. Nejčastějším dědičným onemocněním ledvin je autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin. V současné době je možné objem polycystických ledvin sledovat relativně přesně magnetickou rezonancí, což i koreluje s prognózou onemocnění. Jsou zmíněny i současné terapeutické možnosti. Dále jsou popsána další dědičná cystická onemocnění ledvin. V další části je diskutováno genetické pozadí Alportova syndromu, nefrotického syndromu a v neposlední řadě současný stav genetiky u nádorů ledvin.
The patients with hereditary renal diseases form about 10-15% of patients with renal failure. Genetic factors contribute to developmental kidney anomalies, which can affect multiple members of the respective families. The most common hereditary disease is autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Nowadays, the renal volume can be evaluated by magnetic resonance. Higher volume correlates with faster glomerular filtration rate decline. The therapeutic possibilities for ADPKD are mentioned in the article. Other hereditary cystic renal disease are also described. Genetic background of Alport syndrome, nephrotic syndrome and renal tumours is discussed in details.
- MeSH
- cystická onemocnění ledvin diagnóza genetika terapie MeSH
- dědičná nefritida diagnóza genetika terapie MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- genetické nemoci vrozené * diagnóza genetika terapie MeSH
- lidé MeSH
- nádory ledvin diagnóza epidemiologie genetika MeSH
- nefrotický syndrom diagnóza genetika MeSH
- nefróza diagnóza genetika MeSH
- nemoci ledvin * diagnóza genetika terapie MeSH
- polycystické ledviny autozomálně recesivní diagnóza genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prognóza MeSH
- tuberózní skleróza diagnóza genetika terapie MeSH
- von Hippelova-Lindauova nemoc diagnóza genetika MeSH
- Wilmsův nádor diagnóza genetika terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Nádory ledvin se vyskytují v každém věku. Existují věkově specifické rozdíly nejen v histologickém typu nádoru, ale i epidemiologii, etiologii, patogenezi, biologických studiích a klinickém chování. Tyto věkově specifické rozdíly jsou rovněž patrné u stejného typu nádoru a ovlivňují prognózu a přežívání pacientů. Otázkou zůstává, jestli jsou současně platná doporučení léčebné strategie skutečně vhodná pro všechny věkové skupiny.
Renal tumors occur accross the age. The age specific differences are described not only on histology type of tumor, but also on epidemiology, ethiology, pathogenesis, biology studies and clinical behavior. These age specific differences are noticed also in the same type of the tumor and have an effect on prognosis and survival of the patients. The remaining question is regarding current treatment guidelines – are these guidelines really suitable for all age groups or not.
- Klíčová slova
- věkově specifické rozdíly, biologie nádorů ledvin, renální karcinom,
- MeSH
- dítě MeSH
- karcinom z renálních buněk epidemiologie genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nádory ledvin epidemiologie genetika patologie MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- věkové faktory MeSH
- Wilmsův nádor epidemiologie genetika patologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Nádory ledvin se vyskytují v každém věku. Existují věkově specifické rozdíly nejen v histologickém typu nádoru, ale i epidemiologii, etiologii, patogenezi, biologických studiích a klinickém chování. Tyto věkově specifické rozdíly jsou rovněž patrné u stejného typu nádoru a ovlivňují prognózu a přežívání pacientů. Otázkou zůstává, jestli jsou současně platná doporučení léčebné strategie skutečně vhodná pro všechny věkové skupiny.
Renal tumors occur accross the age. The age specific differences are described not only on histology type of tumor, but also on epidemiology, ethiology, pathogenesis, biology studies and clinical behavior. These age specific differences are noticed also in the same type of the tumor and have an effect on prognosis and survival of the patients. The remaining question is regarding current treatment guidelines – are these guidelines really suitable for all age groups or not.
- Klíčová slova
- Wilmsův syndrom, renální karcinom, Wilmsův nádor, renální karcinom, věkově specifické rozdíly, biologie nádorů ledvin,
- MeSH
- dítě MeSH
- karcinom z renálních buněk epidemiologie genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nádory ledvin epidemiologie genetika patologie MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- věkové faktory MeSH
- Wilmsův nádor epidemiologie genetika patologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
microarrayAims: MRP-1, LRP and TOPO-II are all associated with protection of the cells from the adverse eff ects of variouschemotherapeutics. The aim of this study was to measure the expression of these proteins in Wilms' tumor (WT).Materials and Methods: TMA block was constructed from 14 samples of WT's and from xenografts derived fromthem. Sections of the TMA were used for immunostaining against MRP-1, LRP and TOPO-IIa.Results: All normal kidneys expressed MRP-1 but were either weakly or negatively stained for LRP and TOPO-IIa.In WT samples, MRP-1 was universally expressed, exclusively in the tubular component, while there was no expressionof LRP and TOPO-IIa showed heterogeneous distribution. The xenografts varied in their MRP-1 and TOPO-IIaexpression and exhibited weak/negative staining of LRP.Conclusions: This study shows that although all the proteins evaluated, had diff erent expression patterns in thetumor samples, the most prominent changes in expression were found for MRP-1. The exact clinical implications ofthese changes in expression and their relevance to the resistance of these tumors to chemotherapy requires furtherinvestigation. The fi nding of diff erent expression profi les for the multidrug resistance proteins in the original WT'sand their xenografts suggests that the results of animal cancer models may be diffi cult to interpret.
- MeSH
- čipová analýza tkání metody MeSH
- DNA-topoisomerasy typu II genetika imunologie izolace a purifikace MeSH
- exprese genu genetika imunologie MeSH
- financování organizované MeSH
- imunohistochemie metody využití MeSH
- medicína založená na důkazech MeSH
- modely u zvířat MeSH
- myši inbrední NOD MeSH
- myši SCID MeSH
- proteiny spojené s mnohočetnou rezistencí k lékům genetika imunologie izolace a purifikace MeSH
- vault ribonucleoprotein particles genetika imunologie izolace a purifikace MeSH
- Wilmsův nádor genetika imunologie MeSH
- xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity metody využití MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dítě MeSH
- geny Wilmsova nádoru MeSH
- lidé MeSH
- srovnávací genomová hybridizace MeSH
- Wilmsův nádor * genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Spectral karyotyping (SKY) represents an important tool for the investigation of the complex chromosomal rearrangements (CCRs) in many human malignancies which may be difficult to characterize by conventional banding techniques. The main goal of our work was to optimize the most important steps in the preparation of molecular cytogenetic slides for a SKY protocol. This approach consisted of optimization of both the aging procedure and protease pretreatment of the slides, with special regard given to the preservation of chromosome structure and shape, as well as to the intensity of hybridization signals. The best results were obtained with a chemical aging procedure using SSC or ethanol in combination with trypsin pretreatment applied at a higher concentration for a shorter period of pretreatment. A resulting protocol for SKY also applicable to human solid tumour cells was subsequently proposed. The practical potential of the SKY technique was demonstrated on examples of two types of human embryonal tumours--neuroblastoma and Wilms' tumour, in which some kinds of chromosomal aberrations were not detectable by means of classic cytogenetic methods. Copyright 2007 S. Karger AG, Basel.
- MeSH
- dítě MeSH
- financování organizované MeSH
- hybridizace nukleových kyselin MeSH
- indoly MeSH
- krevní buňky cytologie účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- metafáze účinky léků MeSH
- neuroblastom genetika patologie MeSH
- odběr biologického vzorku metody MeSH
- proteasy farmakologie MeSH
- spektrální karyotypizace metody MeSH
- stárnutí buněk účinky léků MeSH
- Wilmsův nádor genetika patologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- MeSH
- DNA vazebné proteiny genetika MeSH
- financování organizované MeSH
- geny ras genetika MeSH
- integrace viru genetika MeSH
- koncové repetice MeSH
- kuřecí embryo MeSH
- lidé MeSH
- mapování chromozomů MeSH
- nádory ledvin genetika virologie MeSH
- nemoci drůbeže genetika MeSH
- onkogenní proteiny genetika MeSH
- onkogeny genetika MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- proviry genetika MeSH
- ptačí proteiny genetika MeSH
- transkripční faktor Twist MeSH
- tumor supresorové geny MeSH
- virus ptačí myeloblastózy genetika MeSH
- Wilmsův nádor genetika virologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- kuřecí embryo MeSH
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
