Úvod: Přestože je infliximab (IFX) dosud „zlatým standardem“ biologické léčby Crohnovy nemoci (CN), jeho účinnost se může lišit v závislosti na mnoha faktorech. Jedním z nich je individuální reakce pacienta na lék. Významným klinickým problémem je imunogenicita IFX, kdy může až u 60 % léčených pacientů dojít k vývoji protilátek proti léčivu, což vede ke ztrátě odpovědi na léčbu a/nebo k nežádoucím reakcím na terapii. Od roku 2020 je k léčbě nemocných s CN k dispozici infliximab k subkutánnímu podání (IFX-SC), jehož farmakokinetika se vyznačuje stabilní a vysokou údolní koncentrací léčiva (TL – trough level) v krevním oběhu. Je možné, že jedním z důsledků této vlastnosti IFX-SC je jeho nižší míra imunogenicity. Předkládáme prospektivní studii sledování pacientů s diagnózou CN s velmi těžkým až refrakterním průběhem, kteří byli léčeni IFX-SC. Cílem studie bylo sledování imunogenicity IFX-SC včetně sledování dynamiky TL a protilátek proti léčivu (anti-IFX). Je popsána dynamika klinických, zobrazovacích a laboratorních markerů CN v průběhu jednoho roku sledování a léčby. Materiál a metodika: Do studie bylo zařazeno 23 pacientů s diagnózou CN s anamnézou selhání 2–6 předchozích linií biologické léčby, přičemž jednou z proběhlých terapií byl nitrožilní infliximab (IFX-IV). Pacienti byli rozděleni do dvou ramen indukční léčby na základě přítomnosti anti-IFX. Udržovací terapie představovala 120 mg s.c. ? 14 dní, v případě potřeby intenzifikace se jednalo o 240 mg s.c. ? 14 dní. Nemocní byli sledováni v týdnech (W – week) W0, W4, W14, W30 a W52, přičemž byly zaznamenány Harvey-Bradshawův index (HBI), sérová hladina C-reaktivního proteinu (CRP), fekální koncentrace kalprotektinu (FC), hladina léku (TL IFX) a anti-IFX. Dále bylo stanoveno endoskopické a ultrasonografické skóre nemoci (SES-CD a IUS) a u všech pacientů byl vyšetřen haplotyp HLA DQA1*05. Data byla analyzována pomocí softwaru MedCalc® s použitím neparametrických statistických metod a binární logistické regrese. Výsledky: U 13 z 23 pacientů (56,5 %) bylo zaznamenáno 52týdenní setrvání na léčbě IFX-SC se signifikantním poklesem všech sledovaných klinických, zobrazovacích i laboratorních markerů aktivity CN. V průběhu terapie došlo u 8 ze 16 vstupně anti-IFX pozitivních osob k sérokonverzi k negativním anti-IFX (50 %). Žádný z pacientů léčených IFX-SC ve W52 již nepotřeboval konkomitantní léčbu imunomodulátory. Během 52 týdnů terapie nebyla ve sledované kohortě zaznamenána ani jedna nová senzibilizace infliximabem. Závěr: Subkutánní cesta podání infliximabu může být vhodným a úspěšným řešením v situaci, kdy je žádoucí reindukce terapie infliximabem, a to včetně pacientů s přítomností neutralizujících protilátek proti léčivu.
Introduction: Despite infliximab (IFX) still being the “gold standard” of biological therapy for Crohn’s disease (CD), its effectiveness may vary depending on many factors. One of these factors is the individual patient’s reaction to the drug. A significant clinical problem is the immunogenicity of IFX, where up to 60% of treated patients may develop antibodies against the drug, leading to a loss of response to treatment and/or adverse reactions to therapy. Since 2020, subcutaneous infliximab (IFX-SC) has been available for treating CD patients, characterized by its stable and high trough level (TL) concentration in blood. It is possible that one consequence of this property of IFX-SC is its lower rate of immunogenicity. We present a prospective study of patients diagnosed with CD with severe to refractory courses, treated with IFX-SC. The aim of the study was to monitor the immunogenicity of IFX-SC, including the dynamics of TL and anti-drug antibodies (anti-IFX). The dynamics of clinical, imaging, and laboratory markers of CD over one year of monitoring and treatment are described. Materials and methods: The study included 23 patients diagnosed with CD who had failed 2 to 6 previous lines of biological therapy, one of which was intravenous infliximab (IFX-IV). Patients were divided into two arms of induction therapy based on the presence of anti-IFX. Maintenance therapy consisted of 120 mg s.c. every 14 days, and intensification was 240 mg s.c. every 14 days if necessary. Patients were monitored at weeks W0, W4, W14, W30, and W52, recording Harvey-Bradshaw Index (HBI), serum C-reactive protein (CRP), fecal calprotectin (FC) concentrations, drug trough levels (TL IFX) and serum anti-drug antibodies (anti-IFX). Endoscopic and ultrasonographic disease scores (SES-CD and IUS) were determined, and HLA DQA1*05 haplotype was examined in all patients. Data were analyzed using MedCalc® Statistical Software with non-parametric statistical methods and binary logistic regression. Results: 52-week persistence on IFX-SC treatment was recorded in 13 out of 23 patients (56.5%), with a significant decrease in all monitored clinical, imaging, and laboratory markers of CD activity. During the therapy, 8 out of 16 initially anti-IFX positive individuals seroconverted to negative anti-IFX (50%). None of the patients treated with IFX-SC in W52 needed concomitant immunomodulator treatment. No new sensitization to infliximab was recorded in the cohort during the 52-week therapy. Conclusion: The subcutaneous route of infliximab administration may be a suitable and successful solution in situations where reinduction of infliximab therapy is desired, including patients with the presence of neutralizing antibodies against the drug.
Stimulation with polyclonal activators is a tool to increase antibody secretion in B cells. The aim of the present study was to select the most effective common commercially available polyclonal activators of rabbit B cells. Specifically, type B oligodeoxynucleotides with unmethylated deoxycytidyl-deoxyguanosine dinucleotides (CpG-ODN), recombinant rabbit interleukin-2 (rrIL-2), lipopolysaccharide (LPS), pokeweed mitogen (PWM) and Resiquimod (R848) were tested on B cells isolated from blood and spleen by fluorescence-activated cell sorting. Based on the obtained data, stimulation with CpG-ODN induced the highest antigen-specific antibody levels detected by ELISA in supernatants when a single activator was used. In contrast, LPS, PWM and R848 showed a weak or no stimulatory effect. Stimulation with a mix of activators was more effective than CpG-ODN alone, which indicates a synergistic effect in the stimulation of antibody production.
- MeSH
- alfa-makroglobuliny aplikace a dávkování imunologie MeSH
- B-lymfocyty imunologie MeSH
- králíci MeSH
- oligodeoxyribonukleotidy aplikace a dávkování imunologie MeSH
- tvorba protilátek účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- králíci MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- autoimunitní nemoci patofyziologie MeSH
- B-lymfocyty MeSH
- databáze faktografické MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- registrace MeSH
- roztroušená skleróza * diagnóza epidemiologie farmakoterapie patofyziologie MeSH
- tvorba protilátek imunologie účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- antimetabolity antitumorózní aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- farmakologické účinky - molekulární mechanismy MeSH
- idiopatické střevní záněty farmakoterapie MeSH
- infliximab aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- monitorování léčiv MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
- TNF-alfa antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- tvorba protilátek účinky léků MeSH
- udržovací chemoterapie metody normy MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
INTRODUCTION: Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic inflammatory, demyelinating disease of the CNS and results in neurological disability. Existing immunomodulatory and immunosuppressive approaches lower the number of relapses but do not cure or reverse existing deficits nor improve long-term disability in MS patients. AREAS COVERED: Monogenic antibodies were described as treatment options for MS, however the immunogenicity of mouse antibodies hampered the efficacy of potential therapeutics in humans. Availability of improved antibody production technologies resulted in a paradigm shift in MS treatment strategies. In this review, an overview of immunotherapies for MS that use conventional monoclonal antibodies reactive to immune system and their properties and mechanisms of action will be discussed, including recent advances in MS therapeutics and highlight natural autoantibodies (NAbs) that directly target CNS cells. EXPERT OPINION: Recent challenges for MS therapy are the identification of relevant molecular and cellular targets, time frame of treatment, and antibody toxicity profiles to identify safe treatment options for MS patients. The application of monoclonal antibody therapies with better biological efficacy associated with minimum side effects possesses huge clinical potential. Advances in monoclonal antibody technologies that directly target cells of nervous system may promote the CNS regeneration field from bench to bedside.
- MeSH
- imunosupresiva farmakologie terapeutické užití MeSH
- imunoterapie metody trendy MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- roztroušená skleróza diagnóza farmakoterapie imunologie MeSH
- tvorba protilátek účinky léků imunologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- dospělí MeSH
- ELISA metody využití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- longitudinální studie MeSH
- methotrexát * aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- psoriatická artritida * farmakoterapie MeSH
- TNF-alfa * antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- tvorba protilátek * účinky léků MeSH
- věkové faktory MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
A two-component CD20 (non-internalizing) receptor crosslinking system based on the biorecognition of complementary coiled-coil forming peptides was evaluated. Exposure of B cells to Fab'-peptide1 conjugate decorates the cell surface with peptide1; further exposure of the decorated cells to P-(peptide2)x (P is the N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer backbone) results in the formation of coiled-coil heterodimers at the cell surface with concomitant induction of apoptosis. The aim of this study was to determine the potential immunogenicity of this therapeutic system that does not contain low molecular weight drugs. Enantiomeric peptides (L- and D-CCE and L- and D-CCK), HPMA copolymer-peptide conjugates, and Fab' fragment-peptide conjugates were synthesized and the immunological properties of peptide conjugates evaluated in vitro on RAW264.7 macrophages and in vivo on immunocompetent BALB/c mice. HPMA copolymer did not induce immune response in vitro and in vivo. Administration of P-peptide conjugates with strong adjuvant resulted in antibody response directed to the peptide. Fab' was responsible for macrophage activation of Fab'-peptide conjugates and a major factor in the antibody induction following i.v. administration of Fab'-conjugates. There was no substantial difference in the ability of conjugates of D-peptides and conjugates of L-peptides to induce Ab response.
- MeSH
- akrylamidy aplikace a dávkování chemie imunologie MeSH
- buněčné linie MeSH
- imunoglobuliny - Fab fragmenty aplikace a dávkování chemie imunologie MeSH
- makrofágy účinky léků imunologie MeSH
- molekulární sekvence - údaje MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši MeSH
- peptidy aplikace a dávkování chemie imunologie MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- T-lymfocyty účinky léků imunologie MeSH
- tvorba protilátek účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
