• MeSH
• alergeny terapeutické užití   MeSH
• bronchiální astma epidemiologie   patofyziologie   terapie   MeSH
• cytokiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• imunoterapie MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• prevalence MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

Aspergillus fumigatus is an important allergen and opportunistic pathogen. Similarly to many other pathogens, it is able to produce lectins that may be involved in the host-pathogen interaction. We focused on the lectin AFL, which was prepared in recombinant form and characterized. Its binding properties were studied using hemagglutination and glycan array analysis. We determined the specificity of the lectin towards l-fucose and fucosylated oligosaccharides, including α1-6 linked core-fucose, which is an important marker for cancerogenesis. Other biologically relevant saccharides such as sialic acid, d-mannose or d-galactose were not bound. Blood group epitopes of the ABH and Lewis systems were recognized, Le(Y) being the preferred ligand among others. To provide a correlation between the observed functional characteristics and structural basis, AFL was crystallized in a complex with methyl-α,L-selenofucoside and its structure was solved using the SAD method. Six binding sites, each with different compositions, were identified per monomer and significant differences from the homologous AAL lectin were found. Structure-derived peptides were utilized to prepare anti-AFL polyclonal antibodies, which suggested the presence of AFL on the Aspergillus' conidia, confirming its expression in vivo. Stimulation of human bronchial cells by AFL led to IL-8 production in a dose-dependent manner. AFL thus probably contributes to the inflammatory response observed upon the exposure of a patient to A. fumigatus. The combination of affinity to human epithelial epitopes, production by conidia and pro-inflammatory activity is remarkable and shows that AFL might be an important virulence factor involved in an early stage of A. fumigatus infection.

• MeSH
• Aspergillus fumigatus chemie   MeSH
• aspergilóza imunologie   MeSH
• bronchy cytologie   mikrobiologie   MeSH
• epitopy chemie   MeSH
• faktory virulence chemie   MeSH
• fukosa chemie   MeSH
• galaktosa chemie   MeSH
• genom fungální MeSH
• hemaglutinace MeSH
• interakce hostitele a patogenu MeSH
• interleukin-8 metabolismus   MeSH
• kyselina N-acetylneuraminová chemie   MeSH
• lektiny chemie   MeSH
• lidé MeSH
• mannosa chemie   MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• oligosacharidy chemie   MeSH
• sekvence aminokyselin MeSH
• sekvenční homologie aminokyselin MeSH
• sekvenční seřazení MeSH
• spory hub chemie   MeSH
• vazebná místa MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

V posledním desetiletí došlo k obrovskému pokroku v léčení chronické lymfocytární leukémie (chronic lymphocytic leukemia, CLL) a cílem léčby již není pouhá paliativní léčba příznaků, ale dosažení kompletní remise, eradikace minimální reziduální nemoci a prodloužení přežití. V tomto období významně pokročilo poznání spočívající v určení molekulárních faktorů spojených se zvýšeným rizikem progrese. Je zkoumáno klinické využití a přínos těchto faktorů se zaměřením na otázky, zda je možno předem určit skupiny pacientů, kteří by měli být léčeni v časné fázi onemocnění, a zda je možno upravit terapii pro různé skupiny pacientů se specifi ckými molekulárními markery onemocnění. Používané postupy chemoimunoterapie první linie dnes prodlužují přežití a je třeba vymezit skupinu pacientů, kteří jsou vhodnými kandidáty pro alogenní transplantaci kmenových buněk po přípravě režimy se sníženou intenzitou. Převládající většina pacientů s CLL je buď příliš starých, nebo nemají onemocnění, jehož stupeň rizika je dostatečný pro ospravedlnění těchto postupů; kromě toho je naléhavě zapotřebí vyvinout účinné terapie, které budou snášet i oslabení starší pacienti s tímto onemocněním. Aktuálně probíhá vývoj řady nových léků a klinické studie zkoumají možnosti jejich uplatnění v léčbě první linie oslabených pacientů nebo pacientů s relapsem po předchozí léčbě.

There have been tremendous advances in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) over the past decade, with the goal of therapy no longer being just to palliate symptoms but now to achieve complete remission, eradicate minimal residual disease, and improve survival. During this period, there have also been major advances in identification of molecular factors associated with increased risk of progression. The clinical utility of these factors is being explored to determine whether we can identify groups of patients who should be treated earlier in their disease course and whether we can tailor therapy for groups of patients with specific molecular markers of disease. First-line chemoimmunotherapy approaches now offer prolonged survival, and there is a need to identify patients who are suitable candidates for allogeneic stem-cell transplantation that uses reduced-intensity conditioning regimens. The vast majority of CLL patients are either too old or do not have sufficiently high-risk disease to warrant these approaches, and effective therapies that can be tolerated by the more frail elderly patients with this disease are urgently needed. Numerous novel agents are being developed, and their role in the first-line treatment of frail patients or those who relapse after previous treatment is being explored in clinical trials.

• MeSH
• autoimunitní hemolytická anemie farmakoterapie   MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   komplikace   mortalita   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• prognóza MeSH
• somatická hypermutace imunoglobulinových genů MeSH
• těžké řetězce imunoglobulinů genetika   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• variabilní oblast imunoglobulinu genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Léčba kolorektálního karcinomu je v prvních dvou liniích založena na kombinaci chemoterapie (režimy FOLFOX a FOLFIRI v různých variacích) a biologické léčby v podobě inhibitorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF) a epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR). Přestože je tato terapie náročná a přináší řadu nežádoucích účinků, mnoho pacientů je po progresi v dobrém stavu. Právě pro tyto předléčené pacienty je možností podstoupit léčbu trifluridin/tipiracilem - přípravkem obsahujícím nukleosidový analog a inhibitor thymidin fosforylázy, tedy enzymu metabolizujícího právě tento analog. Trifluridin/tipiracil prokázal účinnost ve studii III. fáze RECOURSE,1 na jejímž podkladě bylo schváleno jeho použití též v České republice.

The treatment of colorectal cancer in the first two lines is based on a combination of chemotherapy (FOLFOX and FOLFIRI, also in variations) and biological therapy in the form of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor (EGFR) inhibitors. Although this therapy is challenging and brings a lot of side effects, many patients are in good condition after progression. Especially for these patients the treatment with trifluridine/tipiracil is appropriate. This preparation contains a nucleoside analogue trifluridine and a thymidine phosporylase inhibitor tipiracil - inhibitor of the enzyme metabolizing just that nucleoside analogue. Trifluridine/tipiracil demonstrated efficacy in phase 3 clinical trial RECOURSE.1 Based on that the treatment was approved as well in the Czech Republic.

• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• thymin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• trifluridin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH

The immune mechanisms that recognize inhaled Aspergillus fumigatus conidia to promote their elimination from the lungs are incompletely understood. FleA is a lectin expressed by Aspergillus fumigatus that has twelve binding sites for fucosylated structures that are abundant in the glycan coats of multiple plant and animal proteins. The role of FleA is unknown: it could bind fucose in decomposed plant matter to allow Aspergillus fumigatus to thrive in soil, or it may be a virulence factor that binds fucose in lung glycoproteins to cause Aspergillus fumigatus pneumonia. Our studies show that FleA protein and Aspergillus fumigatus conidia bind avidly to purified lung mucin glycoproteins in a fucose-dependent manner. In addition, FleA binds strongly to macrophage cell surface proteins, and macrophages bind and phagocytose fleA-deficient (∆fleA) conidia much less efficiently than wild type (WT) conidia. Furthermore, a potent fucopyranoside glycomimetic inhibitor of FleA inhibits binding and phagocytosis of WT conidia by macrophages, confirming the specific role of fucose binding in macrophage recognition of WT conidia. Finally, mice infected with ΔfleA conidia had more severe pneumonia and invasive aspergillosis than mice infected with WT conidia. These findings demonstrate that FleA is not a virulence factor for Aspergillus fumigatus. Instead, host recognition of FleA is a critical step in mechanisms of mucin binding, mucociliary clearance, and macrophage killing that prevent Aspergillus fumigatus pneumonia.

• MeSH
• Aspergillus fumigatus imunologie   patogenita   MeSH
• dospělí MeSH
• fluorescenční protilátková technika MeSH
• fukosa metabolismus   MeSH
• fungální proteiny imunologie   metabolismus   MeSH
• lektiny imunologie   metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• makrofágy imunologie   metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• muciny imunologie   metabolismus   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši MeSH
• plicní aspergilóza imunologie   metabolismus   MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• slizniční imunita imunologie   MeSH
• spory hub imunologie   MeSH
• western blotting MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Cíl Po randomizaci 323 pacientů s mnohočetnym myelomem do ramene s thalidomidem a 345 do kontrolního ramene ve studii Total Therapy 2 nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití při medianu sledování 42 měsiců. Po 72 měsicich bylo však přežiti vyšši v rameni s thalidomidem u třetiny pacientů s nálezem cytogenetických abnormalit (cytogenetic abnormalities, CA). Po delšim sledování v délce 87 měsiců jsme v opakovaných analýzách zkoumali efekt narůstajících časových intervalů od zahájení studie na klinické výsledky závisle na základnich prognostických faktorech a randomizaci do jednotlivych léčebných ramen. Pacienti a metody Zkoumali jsme závislost výsledků studie na narůstající době sledování, abychom zhodnotili konzistenci výsledků léčby a prognostických faktorů. Výsledky Naprosta shoda několika grafů přežiti pro obě ramena studie ověřila stálost charakteristiky pacientů v průběhu času a kvalitu vedeni sledování. Přitomnost CA byla spojována s nižšim přežitim od 3. roku sledování dále. Přestože 80 % pacientů randomizovaných do ramene s thalidomidem přerušilo uživání studiove medikace po 2 letech z důvodu toxicity, jeji klinický přinos dosáhl statistické významnosti až po 10 letech. Relativni seřazeni prognostických faktorů v mnohorozměrných modelech se v čase neměnilo. Snižení vstupně vysokeho poměru rizik (hazard ratio, HR) DNA čipy definovaneho vysokeho rizika souvisi s počátečni kritickou fází, která je časově omezená. Závěr Uvedeni potencialně časově závislých charakteristik jako současti výsledků klinické studie umožni kritickému čtenáři zhodnotit význam prognostických faktorů a prediktorů závislých na čase a je významné pro uspořadání budoucich klinických studií.

• MeSH
• časové faktory MeSH
• financování organizované MeSH
• indukce remise MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru diagnóza   farmakoterapie   mortalita   MeSH
• míra přežití MeSH
• mnohočetný myelom farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• thalidomid terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

Možnost využití vitaminu C v onkologii se objevila přibližně před 30 lety a stala se předmětem odborných diskuzí. Až nedávné objevy ve farmakokinetice a farmakodynamice této látky a laboratorní a klinický výzkum ukázaly, že vitamin C vykazuje duální vlastnosti (antioxidační a prooxidační) v závislosti na podané dávce a na podmínkách mikroprostředí, ve kterém působí. Na základě těchto nových poznatků se ukazuje, že k protinádorovému účinku je třeba vysokých plazmatických hladin askorbátu (milimoly na litr), kterých lze dosáhnout jen parenterálním podáním dávek v řádu gramů. V milimolárních plazmatických koncentracích je vitamin C selektivně cytotoxický pro mnoho nádorových buněčných linií. Požadovaná post-infuzní plazmatická koncentrace je stanovena na 18–22 mmol/l. Tomu odpovídající dávka intravenózně podaného vitaminu C byla v recentních studiích ustanovena na rozmezí 0,75–1,75 g/kg tělesné hmotnosti. V klinických studiích fáze I, které proběhly v posledních letech, se prokázala bezpečnost intravenózního podání gramových dávek vitaminu C a možnost jeho kombinace se standardní chemoterapií. Studie ukázaly, že intravenózní vitamin C (IVC) patří do základní protinádorové léčby, jelikož zlepšuje kvalitu života onkologických pacientů a snižuje intenzitu nežádoucích účinků chemo/radioterapie.

The possibility of use of vitamin C in oncology emerged about 30 years ago and became topic of expert discussions. Recent discoveries in pharmacokinetics and pharmacodynamics of ascorbate and laboratory and clinical research demonstrated that vitamin C has dual properties (antioxidant and prooxidant) depending on the dose and on the conditions of the microenvironment in which operates. Based on these new findings, it appears that for antitumour effect high concentrations of ascorbate is needed (mmol/l), which is attainable only by administration of doses of the gram order. Milimolar plazmatic concentration of ascorbate is selectively cytotoxic for many tumor cell lines. The desired post-infusion plazma concentration is established to 18–22 mmol/l. Appropriate dose of vitamin C was established in recent studies within the range from 0.75 to 1.75 g/kg of body weight. Phase I clinical studies organized in recent years proved safety of intravenous vitamin C in gram order and possibility of combination of the substance with standard chemotherapy. The studies showed that application of intravenous vitamin C (IVC) belongs to the basic anti-tumor therapy, becuase it improves quality of life of oncological patients and reduces intensity of undesirable effects caused by chemo/radiotherapy.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie škodlivé účinky   MeSH
• intravenózní infuze * metody   trendy   MeSH
• kyselina askorbová * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lékařská onkologie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• radioterapie škodlivé účinky   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Možnost využití vitaminu C v onkologii se objevila přibližně před 30 lety a stala se předmětem odborných diskusí. Až nedávné objevy ve farmakokinetice a farmakodynamice této látky a laboratorní a klinický výzkum ukázaly, že vitamin C má duální vlastnosti (antioxidační a prooxidační) v závislosti na podané dávce a na podmínkách mikroprostředí, ve kterém působí. Na základě těchto nových poznatků se ukazuje, že k protinádorovému účinku je třeba vysokých plazmatických koncentrací askorbátu (milimoly na litr), kterých lze dosáhnout jen parenterálním podáním dávek v řádu gramů. V milimolárních plazmatických koncentracích je vitamin C selektivně cytotoxický pro mnoho nádorových buněčných linií. Požadovaná poinfuzní plazmatická koncentrace je stanovena na 18–22 mmol/l. Tomu odpovídající dávka intravenózně podaného vitaminu C byla v recentních studiích stanovena v rozmezí 0,75–1,75 g/kg tělesné hmotnosti. V klinických studiích I. fáze, které proběhly v posledních letech, se prokázala bezpečnost intravenózního podání gramových dávek vitaminu C a možnost jeho kombinace se standardní chemoterapií. Studie ukázaly, že intravenózní vitamin C patří do základní protinádorové léčby, jelikož zlepšuje kvalitu života onkologických pacientů a snižuje intenzitu nežádoucích účinků chemoterapie/ radioterapie.

The possibility of use of vitamin C in oncology emerged about 30 years ago and became topic of expert discussions. Recent discoveries in pharmacokinetics and pharmaco­ dynamics of ascorbate and laboratory and clinical research demonstrated that vitamin C has dual properties (antioxidant and prooxidant) depending on the dose and on the conditions of the microenvironment in which operates. Based on these new findings, it appears that for antitumour effect high concentrations of ascorbate is needed (mmol/l), which is attainable only by administration of doses of the gram order. Milimolar plasmatic concentration of ascorbate is selectively cytotoxic for many tumor cell lines. The desired post infusion plasma concentration is established to 18–22 mmol/l. Appropriate dose of vitamin C was established in recent studies within the range from 0.75 to 1.75 g/kg of vitamin C. Phase I clinical studies organized in recent years proved safety of intravenous vitamin C in gram order and possibility of combination of the substance with standard chemotherapy. The studies showed that application of intravenous vitamin C belongs to the basic anti tumor therapy, because it improves quality of life of oncological patients and reduces intensity of undesirable effects caused by chemo/ radiotherapy.

• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• biologická dostupnost MeSH
• dávka bez pozorovaného nepříznivého účinku MeSH
• injekce intravenózní * MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma * MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• kyselina askorbová * aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lékařská onkologie metody   MeSH
• lidé MeSH
• management farmakoterapie MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

The ability to replace organs and tissues on demand could save or improve millions of lives each year globally and create public health benefits on par with curing cancer. Unmet needs for organ and tissue preservation place enormous logistical limitations on transplantation, regenerative medicine, drug discovery, and a variety of rapidly advancing areas spanning biomedicine. A growing coalition of researchers, clinicians, advocacy organizations, academic institutions, and other stakeholders has assembled to address the unmet need for preservation advances, outlining remaining challenges and identifying areas of underinvestment and untapped opportunities. Meanwhile, recent discoveries provide proofs of principle for breakthroughs in a family of research areas surrounding biopreservation. These developments indicate that a new paradigm, integrating multiple existing preservation approaches and new technologies that have flourished in the past 10 years, could transform preservation research. Capitalizing on these opportunities will require engagement across many research areas and stakeholder groups. A coordinated effort is needed to expedite preservation advances that can transform several areas of medicine and medical science.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Natalizumab (monoklonální protilátka) je v současné době indikován jako lék druhé volby u relabující-remitující formy roztroušené sklerózy (RR-RS). Závažným a potenciálně fatálním nežádoucím účinkem této léčby je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která patří k vzácným oportunním infekcím mozku. Je vyvolána JC virem (JCV). Dochází k progredujícím zánětům bílé hmoty v mnoho četných lokalizacích mozku. Vysoké riziko vzniku PML zahrnuje pozitivitu JCV v krvi, předchozí imunosupresivní léčbu a délku léčby natalizumabem více než 2 roky. Jedním z nejdůležitějších diagnostických metod je MRI, neboť může určit postižení mozku ve velmi raných fázích nemoci. Prezentujeme nálezy 47leté pacientky s RR-RS, která byla pro progresi choroby poslední 3 roky léčena natalizumabem s velmi dobrým klinickým efektem. V posledním roce léčby se u pacientky vyskytl epileptický záchvat, v pozdějších fázích pak rychle probíhající deteriorace kognitivních funkcí a těžká kvadruparéza. V likvoru byl pozitivní nález kopií JCV, na MR byla diagnostikována splývavá ložiska frontálně, charakteristická pro PML. I přes okamžité vysazení léčby natalizumabem a následné zaléčení opakovanými plazmaferézami onemocnění PML progredovalo a pacientka zemřela za 2 měsíce od definitivního stanovení diagnózy. PML je závažná komplikace léčby roztroušené sklerózy natalizumabem. Důležité je včasné rozpoznání příznaků této nemoci. Proto je nezbytné sledovat tyto pacienty podrobně klinicky a včas vyšetřit MR (zejména flair), aby se po stanovení diagnózy a zaléčení nemoci předešlo fatálním komplikacím.

Natalizumab (monoclonal antibody) is currently indicated as a second line treatment for relapse-remitting multiple sclerosis (RR-MS). Serious and potential fatal side effect of this treatment is progressive multifocal leukoencefalopathy (PML), which belongs to rare brain infections caused by JC virus (JCV). There is a progressive inflammation of the brain white matter in multiple localizations. A high risk of developing PML includes serum JCV positivity, previous immunosuppressive treatment and duration of natalizumab treatment of more than two years. Magnetic resonance is one of the most important diagnostic methods because it can identify brain damage in the early stage of the disease. We present 47-years-old female with RR-MS which has been successfully treated by natalizumab for three years with very good clinical outcome. In last year of treatment, patient experienced a seizure and in later stages progressive deterioration of cognitive function and severe quadriplegia. Positive JCV was found in cerebrospinal fluid. MR presented diffuse hyperintensive lesions located in frontal lobes. Despite immediate discontinuation of natalizumab treatment and subsequent daily plasma-exchange PML disease progressed and patient died within two months of the final diagnosis. PML is a serious complication of natalizumab treatment in multiple sclerosis. It is important to recognize early signs and symptoms of this disease. Therefore, it is necessary clinically and morphologically monitor the patients in high risk of PML with repeated MR (especially flair sequence) to prevent fatal complication.

• MeSH
• farmakoterapie metody   využití   MeSH
• imunosupresivní léčba metody   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie metody   přístrojové vybavení   využití   MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• oportunní infekce diagnóza   komplikace   MeSH
• plazmaferéza metody   využití   MeSH
• progresivní multifokální leukoencefalopatie * komplikace   terapie   MeSH
• relabující-remitující roztroušená skleróza * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• virus JC izolace a purifikace   patogenita   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH